[发明专利]新的前体

说明书

技术领域

本发明涉及偕胺肟结构单元的新的前体以及用于制备所述前体的工艺，所述前体用于高效的、作用时间长的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的外周抑制剂的合成。

背景技术

COMT抑制剂被用作受帕金森病折磨的病人的L-多巴(DOPA)/外周氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂治疗的辅助剂。COMT抑制剂的使用是基于它们能减少L-多巴O-甲基化代谢为3-O-甲基-L多巴(3-OMD)。因此，L-多巴免于代谢损耗，增加了它的平均血浆浓度并且提高了它的生物有效性。为人所熟知的COMT抑制剂如托卡朋、恩他卡朋显示出一些缺点，如肝脏损伤、体内半衰期短或者不希望有的中枢神经系统的副作用。

在国际专利申请WO 2007/013830中描述了基于硝基儿茶酚衍生物的有效的新的外周COMT抑制剂，在这里将其完全并入本文以供参考。如上述同一申请中所描述的，通过利用三氟甲基化偕胺肟结构单元获得的上述衍生物的非儿茶酚取代基决定了化合物没有毒性作用。基于硝基儿茶酚衍生物的这种COMT抑制剂的例子如下所示。

发明内容

考虑到上述问题，本发明的目的是提供新的工艺和相应的前体，从而更有效地合成基于硝基儿茶酚衍生物的COMT抑制剂。

通过对三氟甲基化偕胺肟结构单元惊人有效的、通用的合成途径和新的前体的发现，已经能实现上述目地。

一方面，本发明涉及利用如下通式(I)的新前体的合成途径：

其中X代表CN、COOR、CONR′₂，或者硝基，其中R代表氢或者羧基保护基，R′代表氢或者C₁-C₆烷基；R₁、R₂、R₃、R₄、R₅彼此独立地代表氢、C₁-C₆烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基(heteroaryl group)；Y代表氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₇-C₁₃烷芳基、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；并且其中上述通式(I)中的立体化学上不确定性双键(unspecified double bonds)代表E，E；E，Z；Z，E或者Z，Z构型。

在本发明的优选实施方式中，在上述通式(I)中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₆-C₁₂芳基、C₇-C₁₃芳烷基或者C₇-C₁₃烷芳基；并且R₁至R₃代表氢，R₄和R₅代表甲基。

在本发明的更优选的实施方式中，在上述通式(I)中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表甲基、三氟甲基、二苯甲基、乙基、三氯乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、或者苯甲基；并且R₁至R₃代表氢，R₄和R₅代表甲基。

在本发明的最优选的实施方式中，在上述通式(I)中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表乙基；并且R₁至R₃代表氢，R₄和R₅代表甲基。

本发明也涉及用于制备通式(I)的化合物的两种工艺。

用于制备通式(I)的化合物的第一种工艺包括通式(II)的化合物与通式(III)的化合物之间的反应，通式(II)如下所示：

(II)

其中X和Y如通式(I)中所述，通式(III)如下所示：