[发明专利]糖尿病治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及人的糖尿病的治疗，特别涉及基于增强胰岛素的作用的糖尿病的治疗方法、糖尿病治疗用的蛋白质及含有该蛋白质的糖尿病治疗剂。

背景技术

肥胖及肥胖相关疾病在许多国家正逐渐成为主要的健康问题。特别是在以西欧为中心的各发达国家，因肥胖而导致患病率及死亡率上升(非专利文献1)。近年来，这些现象也经常与以内脏脂肪的积累为原因之一的综合征、即被称作所谓代谢综合征的疾病联系在一起讨论。

其中，对肥胖相关疾病的发病机理进行了大量研究，由脂肪细胞分泌的内分泌物质(脂肪因子(adipokine))与肥胖相关疾病的发病密切相关这一事实被逐渐阐明。例如，已阐明脂肪因子中的瘦素(leptin)、脂连蛋白(adiponectin)及抵抗素(resistin)控制细胞的能量稳态和胰岛素敏感度(非专利文献2、3)。除此之外，脂肪细胞也分泌以往已知由巨噬细胞分泌的炎性细胞因子，例如TNF-α和也与胰岛素抗性(细胞对胰岛素的敏感度的下降)相关的MCP-1等蛋白质(非专利文献4、5)。这些细胞因子也可以认为是脂肪因子的一种。除此之外，也观察到多种脂肪因子在从前脂肪细胞向脂肪细胞分化的过程中表达。

如上所述，阐明由脂肪细胞分泌的脂肪因子的功能在阐明包括糖尿病在内的肥胖相关疾病和所谓代谢综合征的病因、进而开发出对这些疾病有效的新的疗法方面是极为重要的。

肥胖相关疾病中，糖尿病仅在日本国内患者人数就超过700万人，而且该数量正急剧增加。其它发达国家也处于与日本同样的状况。糖尿病是因血糖值的调节能力(糖耐量)减弱、血糖值异常升高而引发的全身性代谢障碍，糖尿病的特征在于不仅会引发高渗性昏迷和酮酸中毒等严重的代谢异常，而且因微血管病性的并发症而使得预后变差，使生活质量(QOL)极度下降。糖尿病大致分为因胰脏β细胞被破坏(以自身免疫异常为主要原因)而引起的1型糖尿病及对胰岛素的抗性的增强和胰岛素分泌低下叠加的2型糖尿病。

2型糖尿病(占糖尿病患者的约90％)中，胰脏β细胞中的胰岛素分泌的低下和作为胰岛素的靶细胞的骨骼肌等中的胰岛素抗性在不同程度上叠加而引发胰岛素作用的低下，从而导致高血糖状态。此外，由于胰岛素抗性的持续，形成胰脏β细胞疲劳、胰岛素分泌能力进一步下降这样的恶性循环，症状不断恶化。对于2型糖尿病，为切断这样的恶性循环，改善胰岛素抗性的药剂被认为是极为有效的。

作为针对2型糖尿病的治疗剂，已市售的有米格列奈钙水合物片(商品名：Glufast片)和盐酸吡格列酮片(商品名：Actos片)。然而，病因尚未阐明，尚无法应对具有多种背景的所有2型糖尿病患者。因此希望开发出作用机理不同的新的药剂。

凯莫瑞(chemerin)(也称为TIG2、代谢因子(metabokine))是针对巨噬细胞和未分化树枝状细胞的趋化因子，是G蛋白偶联受体(ChemR23)的配体(非专利文献6、7)。据报道，凯莫瑞作为针对免疫调节性抗原递呈细胞的特异性群体的趋化因子，具有控制炎症或损伤部位的免疫反应的功能(非专利文献8、9)。

人凯莫瑞被翻译成由163个氨基酸构成的蛋白质，在以修饰加工有由N末端的20个氨基酸构成的信号肽的前体(人凯莫瑞原(prochemerin))(碱基序列示于序列编号1，氨基酸序列示于序列编号2)的形式分泌后，C末端的6个氨基酸(氨基酸序列：Lys-Ala-Leu-Pro-Arg-Ser：序列编号3)被除去，成为对ChemR23具有高亲合性的由137个氨基酸构成的人成熟型凯莫瑞(碱基序列示于序列编号4，氨基酸序列示于序列编号5)(非专利文献7和10)。

最近据报道，凯莫瑞是参与脂肪细胞的分化的脂肪因子的一种(非专利文献11)，凯莫瑞的血中浓度与体重指数(BMI)、甘油三酯的血中浓度及血压相关(非专利文献12)。然而，凯莫瑞在代谢调控中的作用尚未阐明。

非专利文献1：Nature，414：782-7(2001)

非专利文献2：J Allergy Clin Immunol，115：911-9(2005)；quiz 920

非专利文献3：Endocrinol Metab，89：2548-56(2004)

非专利文献4：Circ Res，95：858-66(2004)

非专利文献5：Annu Rev Immunol，18：217-42(2000)

非专利文献6：J Invest Dermatol，109：91-5(1997)

非专利文献7：J Exp Med，198：977-85(2003)