[发明专利]以左手香萃取物治疗发炎及发炎相关疾病之组合物及方法

说明书

相关申请案

本揭示内容纳入参考美国暂时申请案第60/973,164号(2007年9月17日申请)并主张其巴黎公约优先权。

背景技术

左手香(Plectranthus amboinicus(PA))是一种用于咳嗽、喉咙痛、及鼻塞之传统中药，但其亦可用于诸多其它病症，诸如，感染、风湿、及胃胀气。尽管PA之化学组成已有广泛之研究，其用于抑制AP-1结合之活性成分却尚未获得报告。

转录因子活化蛋白-1(AP-1)借着结合位于目标基因启动子区域中之共有的DNA辨识序列TGA(C/G)TCA(亦称为TPA反应组件(TRE))而调控各种不同基因之表现。在哺乳动物细胞中，AP-1复合物主要是由Fos及Jun相关蛋白之成员而形成。AP-1蛋白含有称为bZIP域之特征性胺基酸序列。此蛋白域有两个部份；其含有螺旋构形并可作为二聚化之界面。与两个bZIP域之N-端基础区域并列之两个白胺酸重复序列间的作用可形成能够结合DNA之二聚体。试管内之试验指出，Fos家族之一成员与Jun类别之一成员可形成稳定之异源二聚体。Jun同源二聚体可在试管中形成；但其在生理条件下并不稳定。Fos同源二聚体尚未见于正常之实验条件下。试管内之结合及转录实验指出，Fos-Jun异源二聚体是AP-1蛋白之主要活性种类。

AP-1之活化后会有某些基因之表现增加，这是诸多细胞反应后段步骤的调控机制，诸如，发炎、应激反应、细胞分化、以及肿瘤新生。因此，抑制AP-1-DNA复合物之形成为降低发炎及癌症进程的方法之一。AP-1之活性已被认为涉及数种自体免疫疾病，诸如，大肠炎、红斑性狼疮、以及类风湿性关节炎。

一般而言，发炎信号传导途径会造成数种转录因子之活化，包括AP-1，其接着会活化免疫细胞并诱发特定细胞之分化。在类风湿性关节炎之滑膜中发现AP-1之显著增加表现及高DNA结合活性。此外，c-fos之过表现会造成滑膜细胞之过度生长以及关节炎性关节破坏。此等观察结果引出调控AP-1之DNA结合活性可能可降低疾病中之发炎进展的假设。事实上，投与诱捕性AP-1寡核苷酸已证实可降低胶原诱发性关节炎，并可减少小鼠实验性大肠炎中之肠发炎情形。

基于此等观察结果，此领域已针对炎性疾病以及癌症致力研发AP-1抑制剂。AP-1结合活性之强力抑制剂姜黄素已被证实具有抗癌活性，且可抑制蚀骨细胞新生作用并激发蚀骨细胞之凋亡。Jun/Fos二聚体形成及AP-1-DNA结合之强抑制剂地肤子皂苷I(Momordin I)可借着诱发细胞凋亡而抑制癌细胞之增殖。

发炎作用广泛涉及诸多人类之急性及慢性疾病，包括过敏、关节炎、牙龈炎、及大部分名称以「-itis(炎)」结尾之疾病。发炎通常由组织之损伤起始，并接着将免疫细胞吸引至损伤区域以促进复原。发炎可保护身体，但是，如该发炎反应不平衡并超出其所处理之威胁，其亦会损伤身体。抗炎药物可潜在用于自体免疫疾病、类风湿性关节炎(RA)、过敏、癌症、心脏病、及关节硬化。RA是一种由增高之T细胞活性中介的炎性疾病，且其特征为滑膜炎以及因为过量之软骨下蚀骨细胞性骨吸收而造成之关节周围骨的侵蚀及关节破坏。RA之治疗性管理已将焦点放在研发出可阻断细胞因子信号传导之抗炎药物。目前之治疗为NSAIDs(非类固醇抗炎药物)、皮质类固醇、及DMARDs(疾病修饰抗风湿病药物)(诸如，胺甲蝶呤)、TNF抑制剂、以及Actemra(tocilizumab)(一种人源化抗人间白素-6(IL-6)受体单株抗体)。

发炎是一种组织对于损伤之反应。其可经由诸多不同细胞因子的调控而吸引免疫细胞进行修复，该等细胞因子主要是由NF-κB、AP-1、及NFAT、以及STAT家族的转录因子活化。活化蛋白-1(AP-1)是一种转录因子，其在细胞循环中受到活化以促进细胞之存活、分化、及适应性反应。近来证实，AP-1之活性涉及发炎之信号传导，因此建议AP-1可作为干扰发炎相关性疾病之新颖标的。

发明内容