[发明专利]改进的雷米普利合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及未受保护的(2S，3S，6S)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸制备雷米普利(ramipril)的方法。

发明背景

雷米普利([2S，3aS，6aS]-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-氨基]-1-氧代丙基]八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸，C₂₃H₃₂N₂O₅，下式[1])是一种血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。

雷米普利的首次合成报道于EP 79022中，其中式[2]化合物与式[3]化合物偶联。

在这个合成途径中，式[2]化合物中的X表示OH，并且通过活化来完成偶联，例如使用羟基苯并三唑进行。式[3]化合物中的R基团表示羧基保护基，例如苄基或叔丁基，其在偶联反应之后被去除。这种羧基保护基的存在防止了不希望副反应的发生。近些年，实现了合成方案的改进，具体是通过活化式[2]化合物为卤化物，例如其中X代表氯。然而，在如今的制药工业界所面对的严峻形势下，存在着进一步改进工艺的持续需求。

发明内容

尽管EP 79022提到了(2S，3S，6S)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸([3]，R＝H)，但是该文献并未提到或建议使该化合物与式[2]化合物直接偶联得到雷米普利。实际上，其中甚至主张以苄基酯或叔丁基酯([3]，R分别为-CH₂Ph和-C(CH₃)₃)形式进行保护。仅有一个这样的例子，其中未受保护的(2S，3S，6S)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸([3]，R＝H)被偶联得到雷米普利。在WO 2007/079871中，这是通过使用式[3]化合物(R＝H)与2-(4-甲基-2，5-二氧代噁唑烷-3-基)-4-苯基丁酸乙酯进行缩合来实现的，2-(4-甲基-2，5-二氧代噁唑烷-3-基)-4-苯基丁酸乙酯是其中二级胺通过使用危险的光气或光气衍生物在特殊设备中进行保护的化合物，这与二级胺未受保护的式[2]化合物相反。

在本发明中，我们发现游离酸(2S，3S，6S)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸([3]，R＝H)与合适的式[2]化合物的活化衍生物或其盐的偶联以优异的产率和纯度得到了雷米普利。出人意料的是式[2]化合物或其盐可以与式[3]化合物(R＝H)直接偶联而不需要任何二级胺的保护。

合适的式[2]化合物的活化衍生物包括卤化物，即其中X代表卤素，例如溴、氯、氟或碘。优选的式[2]化合物是X为溴或X为氯的式[2]化合物，也可以使用不同式[2]化合物的混合物。所述卤化物可用本领域技术人员已知的方法从X为OH的式[2]化合物来制备。其它合适的式[2]化合物的活化衍生物是X为OR₁的式[2]化合物，其中R₁是C(O)R₂，R₂表示烷基、芳基和类似基团。

(2S，3S，6S)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸([3]，R＝H)或其合适的盐可通过多种方法获得。在一个方法中，使用本领域技术人员已知的方法对相应的酯进行脱保护。合适的酯例如是苄基酯([3]，R＝-CH₂C₆H₅)，叔丁基酯([3]，R＝-C(CH₃)₃)、4-硝基苄基酯([3]，R＝-CH₂C₆H₄NO₂)和类似的酯。苄基酯和4-硝基苄基酯的脱保护可以在水解条件下(例如使用酸或碱)或在还原条件下使用任何公知的氢化方法来实现。还原脱保护是优选的，因为已经发现不期望的副产物通常更少或甚至完全不存在。在一个实施方案中，苄基酯([3]，R＝-CH₂C₆H₅)的还原脱保护使用Pd/C和氢气在合适的溶剂中进行。合适的溶剂是酯(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等等)、卤代烃(例如二氯甲烷)和苯衍生物(例如甲苯和二甲苯)。