[发明专利]含有胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素的合剂

说明书

发明领域

本发明涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，它包含胰岛淀粉样多肽类(amylin peptide)和长效胰岛素肽(protracted insulinpeptide)。

发明背景

糖尿病是一种利用葡萄糖的能力部分或完全丧失的代谢疾病。

在糖尿病的治疗中，提出并采用了多种多样的胰岛素制剂。一些市售胰岛素制剂的特征是起效快，另一些制剂的起效相对较慢，但是作用时间却或多或少有所延长。

人胰岛素由称为A链和B链的两条多肽链组成，两条链分别含有21个和30个氨基酸残基。A链和B链通过两个胱氨酸二硫键相互连接。在最近十年内，开发出了多种人胰岛素类似物。它们被设计成具有特殊的作用特征，即快速起效或作用持续。

在糖尿病治疗中的另一种有价值的肽是胰岛淀粉样多肽(amylin)。人胰岛淀粉样多肽是一种37个氨基酸长的肽，所具有的理化性质为其用作药物造成了麻烦。具体来讲，它具有离体(ex-vivo)形成原纤维的倾向，并且由于沉淀而变得不起作用。目前有一种称为Symlin的上市药品含有人胰岛淀粉样多肽的类似物(普兰林肽(pramlintide))，其中在位置25、28和29上的3个氨基酸分别被脯氨酸取代。这实质上改善了形成原纤维的倾向。然而，甚至是普兰林肽也难以在中性pH溶液中保存，因此在一种酸性溶液中提供，即Symlin

Symlin是经批准的胰岛素的辅助药物。目前是在不同的注射部位，一日三次分开注射来给予Symlin如果患者还使用每天3次胰岛素注射，这就增加到每天共6次注射。

为了能够更好地模拟患者在响应葡萄糖代谢中肽的生理特征并限制每日注射次数，提供在稳定溶液中结合胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽的药物组合物将会是有益的。

发明概述

本发明涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽。

本发明还涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽，其中所述药物组合物或所述药物组合物的重配溶液的pH为约pH 3.5～约pH 5.5。

本发明还涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽，其中所述长效胰岛素肽的时效超过8小时。

本发明还进一步描述了用于治疗高血糖症的方法，所述方法包括胃肠外给予有效量的本发明药物组合物；以及本发明的包含长效胰岛素肽和胰岛淀粉样多肽类的药物组合物，所述药物组合物在高血糖症、暴食症(binge eating)和/或贪食症的治疗中用作药物。

附图说明

图1表示GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂相对于pH的溶解度。该制剂由0.6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素、0.46mMZn(Ac)₂、30mM苯酚组成。GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素在pH 6.5以上时完全沉淀出来。

图2表示0.6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素和50μM胰岛淀粉样多肽类似物普兰林肽的混合制剂相对于pH的溶解度。利用左边y轴，用黑线条和正方形将溶液中GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素的浓度对pH作图；利用右边y轴，用浅灰色线条和菱形将溶液中普兰林肽的浓度对pH作图。

图3表示0.6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素和100μM普兰林肽的混合制剂相对于pH的溶解度。利用左边y轴，用黑线条和正方形将溶液中GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素的浓度对pH作图；利用右边y轴，用浅灰色线条和菱形将溶液中普兰林肽的浓度对pH作图。

图4表示采用ThT原纤维形成实验(ThT fibrillation assay)进行评价的类似于市售Symlin制剂的普兰林肽制剂的物理稳定性。

图5：采用ThT原纤维形成实验在pH 4下进行比较的普兰林肽制剂(5-1)、GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂(5-2)和含有普兰林肽和GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素两者的混合制剂(5-3)的物理稳定性。

图6：在ThT原纤维形成实验中进行比较的不含普兰林肽(6-1)和含有普兰林肽(6-2)的两种GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂的物理稳定性。

定义