[发明专利]在免疫豁免部位内治疗肿瘤的方法

说明书

发明领域和背景

本发明涉及在免疫豁免部位内治疗肿瘤的方法。

目前，癌症在发达国家是第二大死亡原因。尽管研究已经揭示出多种肿瘤发生的分子机制，但在治疗实体瘤方面，很少有新的治疗获得普遍性的临床成功。因此，大部分恶性肿瘤的主要治疗方法仍然是全切除、化学治疗和放射治疗。尽管成功日益增加，但是这些治疗各自仍会导致大量不良副作用。其主要原因是：这些常规方法全都不能仅仅只特异性地针对患病细胞。例如，手术可切除原发性肿瘤，但却不能切除广泛性转移，导致疼痛、对健康组织的创伤性损害并形成瘢疤。放疗和化疗会引起恶心、免疫抑制、胃溃疡和继发性肿瘤发生，而且就脑癌而言，在大多数情况下，化疗都不能穿透血脑屏障(BBB)。

在针对更特异性靶向患病细胞的技术开发工作中，肿瘤免疫学上的进展已使人们发现了在癌细胞上优先或特异性表达的抗原。这些肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)已用作癌症疫苗中的抗原性物质(antigenic agent)，所述疫苗经设计用于刺激选择性针对能表达所述抗原的癌细胞的免疫应答。参见Tumor Immunology：Immunotherapy and Cancer Vaccines.A.G.Dalgleish和M.J.Browning编著，Cambridge University Press，1996；Immunotherapy in Cancer，M.Gore和P.Riches编著，John Wiley & Son Ltd.，1996；Maeurer等，Melanoma Res.，6：11-24(1996)。

肿瘤细胞也可经遗传修饰而分泌各种细胞因子，包括白介素2(IL-2)、IL-8、IL-4、IL-6、γ-干扰素(IFN-γ)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)，并已成功用于癌症疫苗。

尽管已经知道肿瘤疫苗产生针对中枢神经系统(CNS)之外的肿瘤的有效免疫应答，但在CNS内已建立的肿瘤却对这类系统免疫治疗没有反应。

已经知道CNS接受那些在CNS之外被免疫排斥的同种移植物和异种移植物，因此在历史上[Murphy，J.B.，和E.Sturm.1926，RockefellerInst.Med.Res 21：183])和最近[Tjuvajev，J.等，(1995)Cancer Res.55，1902-1910]都认为CNS是“免疫豁免(immunologically privileged)”部位。

尽管受到免疫系统中大多数细胞的监视，但对单位器官重量的CNS监视较少。已经发现在健康人或动物的CNS中淋巴细胞数量少，并在激活后进入脑部，T细胞遭遇抑制性细胞因子环境，或受到FAS-FAS-L相互作用的驱使而走向细胞凋亡。

脑部肿瘤被免疫系统所忽视或不足以控制其生长以防脑内生长。在CNS之外的癌症(例如黑素瘤)治疗中行之有效的免疫治疗模式，却不能预防CNS内的肿瘤复发[Mitchell，M.S.1989.J Clin Oncol 7：1701]。对于大鼠脑部产生的肿瘤而言，某些免疫治疗模式甚至对临床结果具有消极作用[Graf，M.R.等，2003.J Neuroimmunol 140：49]。

尚未完全了解限制脑部免疫反应性的各种机制，但很可能包括明显的解剖学特征，例如缺乏常规淋巴引流(draining lymphatics)，存在血脑屏障，小胶质细胞和星形细胞有限的抗原呈递及其它们作为抗原呈递细胞的独特功能性，Fas/Fas-L诱导的淋巴细胞凋亡，以及TGF-β介导的细胞因子改变。

然而，CNS的免疫豁免状态并不是绝对的。在实验性变应性脑脊髓炎(EAE)中，用髓磷脂碱性蛋白(MBP)的外周免疫引发CNS脱髓鞘[Kalman，B.和F.D.Lublin.1993.Curr Opin Neurol Neurosurg 6：182]，表明系统效应物反应可产生针对CNS内驻留的抗原的特异性免疫反应性。以下观察结果支持这一观点：通过使用细胞因子-基因修饰的肿瘤细胞疫苗[Sampson，J.H.等，1996.Proc Natl Acad Sci USA 93：10399；Chen，Y.，T.等，2002，Blood 100：1373]或转移抗原特异性CD8细胞毒T淋巴细胞(CTL)[Peng，L.等2000.J Immunol 165：5738]，可在CNS内产生有效的抗肿瘤反应。