[发明专利]含有透明质酸的阴道润滑剂

说明书

技术领域

本发明涉及身体润滑剂，而尤其是涉及基于天然粘弹性生物聚合物，透明质酸(HA)的阴道润滑剂。这种阴道润滑剂一般包含具有指定分子量分布的HA。这种HA有利地是由微生物枯草杆菌生产。

背景技术

透明质酸(也称为玻尿酸或透明质酸钠)缩写为HA，是一种非硫酸化的糖胺聚糖，广泛地分布于结缔组织、上皮组织和神经组织中。透明质酸是胞外基质的主要组分之一，而显著地有助于细胞增殖和迁移。HA也可以参与一些恶性肿瘤的发展。平均70kg的人在其体内大致含有15g的HA，其中每天三分之一发生降解和合成。

关节润滑剂

HA是滑液的主要组分，而据发现HA是提高滑液的粘度。连同滑液一起，HA是滑液主要润滑组分之一。HA是关节软骨的一种重要组分，其中，其涂覆每一细胞(软骨细胞)。当在连接蛋白存在下聚集蛋白聚糖单体结合至HA时，就会形成巨大的高度带负电的聚集体。这些聚集体吸收水分并负责软骨的弹性(其耐压缩性)。在软骨中HA的分子量(尺寸)随着年龄增长而降低，然而，在软骨中HA的含量却随着年龄增加而增加。

皮肤组织修复的生物基质组分

HA是皮肤的主要组分，在皮肤中HA参与组织修复。当皮肤过度暴露于UVB射线时，HA在皮肤中起到自由基清除剂作用，以吸收自由基。皮肤红肿(晒伤)而在真皮中的细胞就会停止生产正常量的HA。其降解速率也发生增加。暴露于UV之后，HA降解产物也会在皮肤中累积。

当HA在胞外基质中充足之时，但是HA也有助于组织流体动力学，细胞的迁移和增殖，并参与许多细胞表面受体的相互作用，值得注意的是，这些包含了其主要的受体，CD44。CD44自身的上调，广泛地作为淋巴细胞中细胞活化的标记而被接受。HA对肿瘤生长的贡献可以是由于其与CD44的相互作用。CD44参与了肿瘤细胞所需的细胞粘附作用。尽管HA结合至CD44，但是有证据表明，HA降解产物通过Toll样受体2(TLR2)，TLR4或TLR2和TLR4二者在巨噬细胞和树突细胞中转换器发炎信号。TLR和HA在先天免疫中都起到了作用。

HA的结构和合成

HA的结构已经被充分表征。HA由D-葡糖醛酸和D-N-乙酰葡糖胺的二糖重复单元构成，经由交替的β-1，4和β-1，3葡糖苷键连接在一起。HA在长度上典型地具有高达25,000个二糖单元。HA分子量能够在体内处于5,000至20,000,000的范围。在人体滑液中的平均分子量为3至4百万，而由人体脐带纯化的HA典型地为3,140,000Da。

HA通过一类称之为HA合成酶的整联膜蛋白合成，其中脊椎动物具有三类：HAS1，HAS2和HAS3。随着HA延长通过细胞膜进入胞外域，这些酶通过重复地将葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺加到初生多糖而增长HA。商业上，HA能够产自动物源，例如，来自公鸡鸡冠，脐带以及来自关节软骨。可替代地，HA可以通过发酵获得。HA的平均分子量根据其所获得的来源而不同。一般而言，HA的分子量为60,000至14,000,000。

商购可获得的HA一般产自动物源或来自细菌源。一般而言，HA通过发酵工艺方法而获自细菌源。发酵工艺方法涉及许多步骤，包括HA合成，分离和纯化。HA纯度取决于其获得来源，具体而言，取决于所使用的细菌以及工艺方法技术。HA的纯度对其稳定性具有显著的影响。

HA的生物相容性和医疗应用

HA是无毒的，非免疫源性的和可生物降解的。HA通过一类称之为透明质酸酶的酶进行降解。在人体内，存在至少7种类型的类透明质酸酶的酶，其中几种是肿瘤抑制剂。HA降解产物，寡糖和分子量非常低的HA表现出促血管新生性能。另外，近来的研究已经证明，HA碎片，而不是高分子量HA组分，能够诱导组织受损中和皮肤移植排异中巨噬细胞和树突细胞中的发炎响应。

第一HA生物医药产品，喜朗(Healon)，在20世纪70年代和20世纪80年代中开发出来而批准用于眼科手术(即，角膜移植，白内障手术，青光眼手术和手术修复视网膜脱落)。其它生物医疗公司也生产了各种牌子的眼科手术HA。