[发明专利]含艰难梭菌类毒素A和B的药物组合物

说明书

本发明涉及包括艰难梭菌毒素和/或类毒素的组合物及相应方法。本发明的组合物包括一种或多种增加所述毒素的稳定性和/或减少所述毒素聚集的赋形剂。

发明领域

本发明涉及包括艰难梭菌(Clostridium difficile)类毒素的组合物及相应方法。

发明背景

艰难梭菌(C.difficile)类毒素A和B是造成艰难梭菌相关性疾病(CDAD)的原因，该疾病表现为院内感染腹泻和假膜性结肠炎(Kuijper et al.，Clinical Microbiologyand Infection 12(Suppl.6)：2-18，2006；Drudy et al.，International Journal ofInfectious Diseases 11(1)：5-10，2007；Warny et al.，Lancet 366(9491)：1079-1084，2005；Dove et al.，Infection and Immunity 58(2)：480-488，1990；Barroso et al.，NucleicAcids Research 18(13)：4004，1990)。用甲醛处理毒素得到相应的完全灭活并保留至少部分免疫原性的类毒素A和B(Torres et al.，Infectionand Immunity 63(12)：4619-4627，1995)。已经证实，采用两种类毒素接种疫苗对仓鼠、健康成人和复发CDAD患者是有效的(Torres et al.，Infection and Immunity 63(12)：4619-4627，1995；Kotloffet al.，Infectionand Immunity 69(2)：988-995，2001；Sougioultzis et al.，Gastroenterology128(3)：764-770，2005；Torres et al.，Vaccine Research 5(3)：149-162，1996)。此外，施用游离的和铝盐(佐剂)结合的类毒素引起适当的免疫应答(Torres etal.，Vaccine Research 5(3)：149-162，1996；Giannascaet al.，Infection and Immunity67(2)：527-538，1999)。同时施用两种类毒素比仅施用单个蛋白更有效(Kim et al.，Infection and Immunity55(12)：2984-2992，1987)。因此所述A和B都是疫苗开发的候选物。 其构象完整性的改善和/或其聚集倾向的减少对得到最佳保存稳定性是可取的。

发明概述

本发明提供组合物，例如药物组合物(如疫苗组合物)，其包括艰难梭菌的毒素或类毒素(例如艰难梭菌毒素A和/或B的类毒素；和类毒素A和B以如5∶1至1∶5，例如3∶2(A∶B)比率存在)，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，相对于没有所述一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物，所述赋形剂减少或延迟所述毒素和/或类毒素聚集，和/或增加所述毒素或类毒素的热稳定性。在一个实施例中，相对于没有所述一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂减少或延迟所述毒素和/或类毒素聚集50％或更多。在另一实施例中，相对于没有所述一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂增加所述毒素和/或类毒素的热稳定性0.5℃或更多。任选地，本发明的组合物可包括佐剂(例如铝化合物，例如氢氧化铝、磷酸铝或磷酸羟铝化合物)。所述组合物可以是液体形式，冻干、喷雾干燥或泡沫干燥的干粉形式。