[发明专利]具有神经保护和认知增强特性的氢化吡啶并[4,3-b]吲哚的含氟衍生物,其制备方法及应用

说明书

S.萨布林(Sablin S.)，S.巴丘林(Bachurin S.)，B.别兹诺斯科(Beznosko B.)，V.索科诺夫(Sokolov V.)，和A.阿克西诺科(Aksinenko A.)

发明背景

发明领域

本发明涉及药用化合物，更具体涉及具有神经保护和认知增强特性的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚的含氟衍生物，其制备方法及应用。

相关领域的描述

在正常生理条件下，兴奋性氨基酸(“EEA”)参与学习和记忆相关神经通路[Wang H.，Hu Y.，Tsein J.Z.Molecular and systems mechanisms of memoryconsolidation and storage(记忆巩固和储存的分子机制和系统机制).Prog.Neurobiol.2006；79(3)：123-35]。各种神经系统疾病和神经变性疾病，如阿尔茨海默病(“AD”)、亨廷顿病(“HD”)、肌萎缩侧索硬化(“ALS”)和脑缺血与内源神经介导兴奋性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸的兴奋性中毒效应有关[a)Slemmer J.E.，De Zeeuw C.I.，Weber J.T.Don′t get too excited：mechanisms ofglutamate-mediated Purkinje cell death(别太兴奋：谷氨酸介导的浦肯野细胞死亡的机制).Prog.Brain Res.2005；148：367-90；b)Doble A.The role of excitotoxicityin neurodegenerative disease：implications for therapy(兴奋性中毒在神经变性疾病中的作用：治疗前景).Pharmacol Ther.1999；81(3)：163-221]。根据这种机制，神经元兴奋过度(即用EAA延长它们NMDA、AMPA/红藻氨酸盐受体的活化)导致过量的钙离子进入神经元细胞[Kwak S.，Weiss J.H.Calcium-permeableAMPA channels in neurodegenerative disease and ischemia(神经变性疾病和缺血中的钙通过性AMPA通道).Curr.Opin.Neurobiol.2006；16(3)：281-7]。当谷氨酸能突触前神经元将谷氨酸分子释放入突触时，在动作电位之后有钙内流进入NMDA通道。释放的谷氨酸与突触后神经元上NMDA受体的催化位点相互作用，且一旦在其余情况下占据该通道的镁离子被清除，钙内流便可从胞外基质流入胞内基质。如果NMDA通道对钙内流保持开放几毫秒以上(病理条件)，胞内级联反应便启动，导致神经元死亡(坏死)。

因此，NMDA受体是治疗AD的一种有吸引力且有效的靶标[Samanta M.K.，Wilson B.，Santhi K.，Suresh B.Alzheimer disease and its management：a review(阿尔茨海默病及其治疗的回顾).Am.J.Ther.2006/11-12；13(6)：516-26]。治疗干预可通过阻断钙离子内流(“阻塞”通道)[Albensi B.C.，Ilkanich E.Open-channelblockers of the NMDA receptor complex(NMDA受体复合物的通道开放阻断剂).Drug News Perspect.2004；17(9)：557-62]或通过与NMDA受体结合位点相互作用来进行。研究表明，NMDA受体拮抗剂有可能预防与各种情况有关的神经元损伤和死亡[Gerber A.M.，Vaallano M.L.Structural properties of the NMDAreceptor and the design of neuroprotective therapies(NMDA受体的结构特征和神经保护疗法的设计).Mini Rev.Med.Chem.2006；6(7)：805-15]，包括脑缺血、神经性疼痛、ALS、AD[Wenk G.L.Neuropathologic changes in Alzheimer’s：potential targets for treatment(阿尔茨海默病中的神经病状变化：潜在治疗目标).J.Clin.Psychiatry 2006；67增刊3：3-7；问题23]、HD和AIDS-相关痴呆。

发明概述