[发明专利]成像方法

说明书

发明的技术领域 

本发明涉及体内成像方法，尤其涉及某些已知体内显像剂的新应用。本发明体内成像优选的方法为单光子发射断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET)。 

相关技术描述 

潜在造成肝纤维变性的损害具有广泛的地理分布并高度流行；包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、寄生物血症、先天性代谢缺陷和酒精消耗所致毒性损害。所有这些因素说明导致肝硬化和可能的肝癌的纤维变性仍是全球发病率和死亡率的主要原因。单在英国，肝病现为第5大最常见死亡原因，且其发病率还上升(Iredale 2003BMJ第327卷，第143-147页)。 

存在两种脂肪肝病；非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和NASH。据认为，约24％的美国人口具有NAFLD，它发展为NASH的频率低。NAFLD与代谢综合征有关，代谢综合征与肥胖症、高脂血症、高血压和II型糖尿病有关。据信，在美国，4700万人居住的地区存在代谢综合征。据认为，估计860万美国人口具有NASH，它可变得与纤维变性和肝硬化相关，并且20-28％NASH患者在十年间发展为肝硬化。因此，NAFLD非常普遍，代表可发展为NASH并最终成为肝硬化的NAFLD谱的较小严重性终端。肝纤维变性是由NASH发展为肝硬化的风险指标。 

目前使用的检测肝纤维变性的方法具有一些显著缺点。据认为，通过肝脏活检组织学分析胶原沉积方式是评价肝病阶段和肝纤维变性的金标准。但是，该方法与以下因素有关：某些发病、偶然死亡、高成本、取样误差和在划分纤维变性程度的肝病学家间具有高的观察者 间差异。在活检中，肝脏取样导致仅评价了1/50,000肝脏，因此可导致分期诊断错误。另外，因为胶原是纤维变性组织的标记，而不是活动性疾病的理想靶标，因为其可在活动性纤维变性的后期和疾病消退期被发现。目前没有可有效表征肝纤维变性和通过非侵入性方法监测的方法。这对早期治疗干预具有消极影响，早期干预可延缓或终止肝纤维变性。另外，为及时监测疾病发展，建议每3-5年重复活检。检测肝纤维变性的可利用血液试验价值有限，因为不能用它们评价纤维变性程度或区分纤维变性和肝硬化。因此，目前没有可区别NAFLD和NASH，或在NASH中满意的定量和表征纤维变性的可用方法。 

广泛认为，肝星形细胞(HSC)是肝脏中主要的纤维感受态(fibrocompetent)细胞。在进行性肝纤维变性期间，HSC激活并增殖，但在纤维变性消退期间，存在广泛HSC凋亡，它与肝脏疤痕退化相符。纤维变性过程中该进行期称为纤维发生。据报道，在激活的HSC上整联蛋白表达上调(Zhou et al J.Biol.Chem.2004；279(23)：23996-24006)。HSC的激活对纤维发生的引发和发展以及随后肝纤维变性至关重要。因此，HSC激活的标记代表使纤维发生成像的目标机会。在这点上，近来凸显的过程标记为整联蛋白(Zhou et al 2004 J.Biol.Chem.；279：23996-24006；Patsenker et al 2007 J.Hepatol.；46(5)：878-887；Zhou et al2006 J.Biol.Chem.；281：39757-39765；Carloni et al 1996Gastroenterology：110：11 27-36)。 

先前已经描述了用于体内成像应用的适当标记的整联蛋白结合剂的用途。 

WO 2004/020435中公开了整联蛋白-结合哌啶基化合物，此类化合物可用于治疗与由α_v整联蛋白或其亚型表达导致的细胞增殖病理学上调或失调有关的疾病。WO 2004/020435还公开了发明化合物，此类化合物可与适合体内成像的部分缀合，并用作非侵入性肿瘤显像剂。 

WO 2007/088041公开了一类小分子整联蛋白结合化合物，此类化合物可用于治疗和/或预防疾病，其中所述疾病优选为由α_vβ₁整联蛋白介导的疾病。肝纤维变性作为其中发现可用WO 2007/088041化合物治 疗的特定疾病包括在内。除治疗和预防外，WO 2007/0880041教授了其中公开的化合物可包含体内成像部分，且可用于体内成像。 

WO 2003/006491、WO 2005/012335和WO 2005/123767涉及RGD肽基化合物，此类化合物与与血管发生有关的受体结合，所述受体包括整联蛋白。公开的化合物包括抗瘤药物或体内成像部分，并教授可用于与血管发生相关的疾病的治疗和体内成像。