[发明专利]苄基-环烷基鞘氨醇1-磷酸酯受体调节剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2007年9月28日提交的美国临时申请系列号60/976,129的优先权，所述美国临时申请的公开内容通过引用并入本文。美国政府的权利

本发明是在美国政府的支持下在由国立卫生研究院授予的基金号RO1 GM067958之下作出的。美国政府拥有本发明中的某些权利。

领域

本发明涉及对一种或多种鞘氨醇1-磷酸酯(sphingosine 1-phosphate)受体具有活性的新颖的鞘氨醇1-磷酸酯类似物。

背景

鞘氨醇1-磷酸酯(sphingosine 1-phosphate，S1P)是一种溶血磷脂介体，已报道它通过刺激内皮细胞分化基因(EDG)受体家族的五个成员而引起各种细胞反应。所述EDG受体是G-蛋白偶联受体(GPCR)并且在刺激时通过异源三聚体G蛋白α(G_α)亚基和β-γ(G_βγ)二聚体的激活传导第二信使的信号。

已报道鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)引起来自细胞和组织的许多反应。在这些反应之中突出的反应是细胞凋亡抵抗、细胞形态的改变、细胞迁移、细胞分裂、血管发生和通过淋巴细胞运输的改变对免疫系统的调节。因此，S1P受体是治疗例如肿瘤性疾病、自身免疫障碍和组织同种异体移植物的排斥反应的靶标。鞘氨醇-1-磷酸酯在某种程度上通过命名为S1P₁、S1P₂、S1P₃、S1P₄和S1P₅的一组G蛋白偶联受体向细胞发信号。这些受体共享50-55％相同的氨基酸，并和结构上相关的溶血磷脂酸(LPA)的其他三个受体(LPA₁、LPA₂和LPA₃)簇生在一起。

当配体与G-蛋白偶联受体结合时在G-蛋白偶联受体(GPCR)中诱发构象转变，从而引起GDP被相关G-蛋白的α-亚基上的GTP取代以及G-蛋白随后被释放进入细胞质。然后α-亚基从βγ亚基解离，并且之后每个亚基可与效应蛋白缔合，这激活第二信使从而引起细胞反应。最后在G-蛋白上的GTP水解为GDP，G-蛋白的亚基彼此重新缔合，再与受体缔合。扩增被认为在一般的GPCR途径中发挥了重要作用。一种配体与一种受体的结合能导致许多G-蛋白的激活，每种G-蛋白能够与许多效应蛋白缔合，从而导致扩增的细胞反应。

已报道S1P受体具有组织特异性和反应特异性。因为对一种受体具有选择性的激动剂或拮抗剂的开发可将细胞反应定位于包含该受体的组织，限制了不想要的副作用，所以S1P受体的组织特异性是所希望的。S1P受体的反应特异性也很重要，因为它能允许启动或抑制某种细胞反应而不影响其他反应的激动剂或拮抗剂的开发。例如，S1P受体的反应特异性可允许启动血小板聚集而不影响细胞形态的S1P模拟。

鞘氨醇1-磷酸酯在鞘氨醇与鞘氨醇激酶的反应中作为鞘氨醇代谢产物而形成，并被丰富地储存在血小板的聚集物中，在血小板凝集物中存在高水平的鞘氨醇激酶，但缺乏S1P裂解酶。在血小板聚集过程中，S1P被释放，在血清中积聚，并且在恶性腹水中也被发现。S1P的可逆生物降解被认为是通过由胞外磷酸酶如S1P磷酸水解酶的水解进行，S1P被S1P裂解酶不可逆地降解。

刺激个体S1P受体的生理影响大部分是未知的，部分是因为缺乏受体类型选择性配体。由于从缺乏可溶性的S1P类似物起源的合成的复杂性，所以对S1P受体具有强效的激动剂或拮抗剂活性的S1P类似物的分离和表征受到限制。

目前，对于能够调节S1P受体的新颖、强效和选择性的药剂存有需求；更具体地说，对于S1P₁受体激动剂存有需求。对用于进一步研究与S1P受体的激动作用有关的生理过程的药理学工具也存有需求。

概述

本发明提供了鞘氨醇1-磷酸酯(sphingosine 1-phosphate)类似物，它们是对一种或多种S1P受体特别是S1P₁受体类型强效的和选择性的激动剂。所公开的化合物包括具有磷酸酯部分的化合物以及具有抗水解的磷酸酯替代物的化合物，所述抗水解的磷酸酯替代物如膦酸酯、α-取代的膦酸酯(特别地，其中的α-取代是卤素)和硫代膦酸酯(phosphothionate)。此外，本发明提供了前体药物，如在体外例如通过鞘氨醇激酶最特别是鞘氨醇激酶2型(SPHK2)被激活或转化(例如磷酸化)的含有伯醇的化合物。