[发明专利]颗粒制剂的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及颗粒制剂的制造方法，特别涉及包含不稳定物质的颗粒制剂的制造方法。

背景技术

一些物质在因水份、溶液pH、加热、或掺入或接触其他物质而在化学上变得不稳定，作为结果，可能发生分解、失活等，其中这样的物质在下文中称作″不稳定物质″。如此，在一些条件下变得不稳定的物质的颗粒加工(例如制粒-包衣和压片)中，对该物质稳定性没有影响的条件选择需要大量时间、人力和费用。此外，保持这种加工颗粒质量稳定需要更复杂的颗粒加工方法，而满足这种需求显著降低了颗粒制剂的制造效率并且需要高加工费用。

根据广泛使用的流化床制粒法，通过经设备底部上安装的气道吹入流化空气流化加入到流化床制粒机的粗粉并且在此处通过在流化床上部安装的粘合剂液体喷嘴喷射的雾粘附粗粉表面并且接触附近漂浮和流动的颗粒，使得颗粒粘附或聚集持续发生。更具体地说，粘合剂液体(例如羟丙基纤维素水溶液或羟丙基纤维素醇溶液)的雾粘附漂浮-流动的物质和赋形剂并且颗粒粘附和聚集持续发生，使得逐步形成颗粒并且得到适合于在随后步骤的包衣的核质。

然而，如果流化态的物质在酸中不稳定并且通过喷嘴喷雾和添加的粘合剂水溶液雾是酸性的，则不稳定物质通过接触水溶液中的水或与水反应而分解和变质。尽管在搅拌下混合和制粒不稳定物质、稳定剂和导致不稳定的赋形剂、然后通过添加粘合剂液体和机械搅拌捏合，而是不稳定物质以较高概率粘附赋形剂而不是不稳定物质和稳定剂彼此粘附和合并。在这种情况中，不稳定物质失去稳定性继续发生，然后失去稳定性的物质接触稳定剂。类似现象还在流化床制粒中发生。

尽管乙醇可以用作喷雾液体溶剂，但是乙醇比水更贵，并且因为它是易燃溶剂，所以它具有高度燃烧-爆炸等风险，并且它产生制造设备防爆型的要求。另外，鉴于近来全球环境问题而不期望排放易燃溶剂。就此而言，优选水作为喷雾液体溶剂。

作为常规技术的具体实例，已经披露了通过一般方法制造核质的制造方法，其中配合了不稳定物质和稳定剂(专利文件1和2)。此外，已经提出为了防止制造适合于下列步骤中包衣的核质时的不稳定剂的质量恶化，单独流化不稳定物质或掺入稳定剂粉末，但不掺入任何其他粉末或颗粒，然后向其中喷雾和添加溶解不稳定物质的水溶液(专利文件3)。然而，不稳定物质在水中不稳定是不适宜的，因为如果它溶于水，则该物质则持续失去稳定性。

专利对比文件1：JP 7-68125B

专利对比文件2：JP 2000-355540A

专利对比文件3：JP 2006-131548A

发明内容

本发明的一个目的在于提供在中性或酸性区域中化学不稳定的物质的制粒方法，以通过使用简单制粒操作方法形成长期稳定的颗粒。

作为实现该目的的艰辛和广泛研究的结果，本发明人发现可以通过将不稳定物质溶于稳定剂水溶液或水混悬液并且将该溶液以流化态喷雾在稳定剂或赋形剂颗粒上而得到稳定的颗粒制剂，并且他们做了进一步研究，从而完成了本发明。

即，本发明提供了：

(1)颗粒制剂的制造方法，包括给流化床制粒机提供稳定剂颗粒或赋形剂并且喷雾液体，在所述液体中不稳定物质已经溶于或混悬于所述稳定剂的水溶液或水混悬液，同时保持流化状态。

(2)(1)的颗粒制剂的制造方法，其中所述稳定剂是碱性物质，且所述不稳定物质是在中性或酸性条件下不稳定的物质。

(3)(1)或(2)的颗粒制剂的制造方法，其中所述稳定剂是碱金属或碱土金属的氢氧化物、氧化物或碳酸盐，且所述不稳定物质是质子泵抑制剂。

(4)(1)-(3)任一项的颗粒制剂的制造方法，其中所述稳定剂是氢氧化钠、氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、或氢氧化钾，且所述不稳定物质是雷贝拉唑钠、奥美拉唑、或兰索拉唑。

(5)(1)-(4)任一项的颗粒制剂的制造方法，其中所述稳定剂水溶液或水混悬液中稳定剂的量相对于颗粒制剂为0.01～10％重量。

(6)(1)-(5)任一项的颗粒制剂的制造方法，其中所述稳定剂水溶液或水混悬液中稳定剂的浓度是0.1～33％重量。

(7)(1)-(6)任一项的颗粒制剂的制造方法，其中将所述赋形剂表面用稳定剂进行稳定处理。

(8)(1)-(7)任一项的颗粒制剂的制造方法，其中所述赋形剂是乳糖、结晶纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、D-甘露糖醇、绵白糖、蔗糖、葡萄糖、轻质硅酸酐、硅酸钙、或羧甲基淀粉钠。