[发明专利]有机化合物

说明书

本发明提供了新的有效治疗受DPP-IV介导的病症的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂。已经发现DPP-IV负责使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)失活。由于GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物并对葡萄糖处置具有直接有益效果，所以DPP-IV抑制显示出代表了治疗诸如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的病症的有吸引力的手段。

本发明涉及游离形式或可药用酸加成盐形式的式(I A)、(I B)、(XA)、(X B)、(Y A)或(Y B)化合物(本发明的化合物)

其中R′表示

且R″表示氢、羟基、C₁-C₇烷氧基、C₁-C₈-烷酰基氧基或R₅R₄N-CO-O-，其中R₄和R₅独立地是C₁-C₇烷基或苯基，未取代或被选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代，并且其中R₄另外地是氢；或者R₄和R₅一起表示C₃-C₆亚烷基。

本发明还涉及如上所述的式(I A)、(I B)、(X A)、(X B)、(Y A)或(Y B)化合物，其中R″表示氢。

在优选的实施方案中，如上所述的式(I A)、(I B)、(X A)、(X B)、(YA)或(Y B)化合物是基本上纯的形式。

本发明的化合物可以以游离形式或酸加成盐形式存在。优选可药用盐(即无毒性的生理学可接受的盐)，虽然其它盐也是有用的、例如在分离或纯化本发明的化合物中是有用的。尽管优选的酸加成盐是盐酸盐，但是也可以使用甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。

本发明的化合物可以以具有旋光活性的异构体或非对映异构体形式存在，并且可以通过常规技术如色谱法来分离和回收。

下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义如同它们在本说明书通篇中使用的那样单独地或作为较大基团的一部分应用于各术语，在特定情况中另有限制除外。

术语“烷基”指具有1-10个碳原子、优选1-7个碳原子、最优选1-5个碳原子的直链或支链烃基。示例性的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等。

术语“烷酰基”指烷基-C(O)-。

术语“取代的金刚烷基”指被一个或多个、例如两个取代基取代的金刚烷基、即1-或2-金刚烷基，所述取代基选自烷基、-OR₁或-NR₂R₃；其中R₁、R₂和R₃独立地是氢、烷基、(C₁-C₈-烷酰基)、氨甲酰基或-CO-NR₄R₅；其中R₄和R₅独立地是烷基、未取代或取代的芳基，且其中R₄和R₅之一另外地是氢或者R₄和R₅一起表示C₂-C₇亚烷基；

术语“芳基”优选表示苯基。取代的苯基优选是被一个或多个、例如两个选自例如烷基、烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代的苯基。

术语“烷氧基”指烷基-O-。

术语″卤素″或″卤代″指氟、氯、溴和碘。

术语“亚烷基”指2-7个碳原子、优选3-6个碳原子、最优选5个碳原子的直链桥。

术语″基本上纯的″在本发明的上下文中被理解为指基本上不含生物物质、例如在血液中发现的生物物质，尤其是低于10％、优选低于1％、最优选不含这类生物物质。

本发明的化合物可以例如通过包括如下步骤的方法来制备：使反应活性的(2-氰基吡咯烷子基)羰基亚甲基化合物与适当的取代的胺偶联；更具体而言，对于制备式I化合物，该方法包括使式II化合物

其中Y是反应活性基团(优选卤素如溴、氯或碘)，

与式III化合物反应，