[发明专利]作为抗癌剂的新的4-(四唑-5-基)喹唑啉衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及式I的经取代的4-(四唑-5-基)-喹唑啉衍生物或其可药用盐，

其具有抗增殖活性如抗癌活性，并且因此可用在人或动物体的治疗方法中。本发明还涉及用于制备经取代的4-(四唑-5-基)喹唑啉衍生物的方法、含有所述化合物的药物组合物，以及其在制备用于在温血动物如人类中产生抗增殖作用的药剂中的用途。

细胞增殖疾病(如银屑病和癌症)的许多早期治疗方案都采用抑制DNA合成的化合物。这类化合物通常对细胞是有毒的，但是其对快速分裂细胞如肿瘤细胞的毒性作用却是有利的。通过与抑制DNA合成不同的机制起作用的抗增殖剂的替代方法有可能显示出增强的作用选择性。

近年来，已经发现细胞可通过将其一部分DNA转化为癌基因而变成癌性的，癌基因即一种在激活时会导致形成恶性肿瘤细胞的基因(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。几种这类癌基因导致产生多种肽，这些肽是生长因子的受体。所述生长因子受体复合体随后会导致细胞增殖的增多。例如，已知几种癌基因编码酪氨酸激酶，并且某些生长因子受体也是酪氨酸激酶(Yarden et al.，Ann.Rev.Biochem，1988，57，443；Larsen et al.Ann.Reports in Med.Chem.1989，Chpt.13)。

异常的信号转导是致癌作用的一个标志。细胞表面受体及其配体和蛋白酪氨酸激酶是生长信号传导通路的关键组件，并且在许多人肿瘤中都是发生突变或上调的。具体地，表皮生长因子受体(EGFR)通路涉及肿瘤促进事件如细胞分裂、细胞粘着和迁移、血管发生以及抗凋亡。EGFR过表达——在所有上皮癌的三分之一中存在——根据组织学类型可以在20％至80％之间变化，并且与对激素疗法、细胞毒素剂和放射作用的抗性有关。

EGFR属于结构相关受体的erbB家族，该家族包括EGFR(HER-1、erbB1)、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3)和HER-4(erbB4)。这些跨膜糖蛋白具有一个外部配体结合结构域、一个胞质酪蛋白激酶(TK)结构域和一个用于进行底物结合的Src同源2(SH2)结构域。EGF、转化生长因子-a和双调蛋白仅结合至EGFR，而肝素结合性EGF、β-动物纤维素和表皮调节素(epiregulin)结合EGFR和HER-4，调蛋白(heregulin)和神经调节蛋白结合HER-3和HER-4。

EGFR在癌症中的核心作用导致人们努力开发EGFR拮抗剂。临床试验中最常用的两种策略是受体单克隆抗体与EGFR TK的小分子抑制剂，受体单克隆抗体可阻断配体结合和受体激活。第一代小分子抑制剂的作用是作为ATP类似物可逆地竞争TK催化位点。开发中的更新的抑制剂可产生不可逆的拮抗作用和/或靶向多个erbB受体。

受体酪氨酸激酶在生物化学信号传递中很重要，生物化学信号可启动细胞复制。它们是跨细胞膜的大酶，并且具有一个用于生长因子如表皮生长因子(EGF)的胞外结合结构域，以及一个作为激酶将蛋白质中的酪氨酸磷酸化并且因此影响细胞增殖的胞内部分。基于生长因子家族，已知有多个类别的受体酪氨酸激酶(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)，这些生长因子家族可与不同受体酪氨酸激酶结合。所述类别包括I类受体酪氨酸激酶，其包含受体酪氨酸激酶的EGF家族，如EGF、TGFα、NEU、erbB、Xmrk、HER和let23受体；II类受体酪氨酸激酶，其包含受体酪氨酸激酶的胰岛素家族，如胰岛素、IGFI和胰岛素相关受体(IRR)受体；和III类受体酪氨酸激酶，其包含受体酪氨酸激酶的血小板源性生长因子家族(PDGF)，如PDGFα、PDGFβ和集落刺激因子1(CDF1)受体。