[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐的新的药物组合物、它们的制备方法及其药物组合物的用途。

3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮是已显示具有免疫抑制活性的吲哚马来酰亚胺衍生物。

3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮是水敏感的及水难溶的。水敏性药物是指高度溶于水和乙醇的活性药物，其具有高粉液比，例如10mg/ml的比率，并且在乙醇和/或水存在时可转变成游离碱水合物、溶剂合物或无定形态。

包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的药物组合物在WO2006/092255中有所描述，其内容加入至本文作为参考。特别地WO2006/092255描述了包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮醋酸盐的片剂。

但是，仍有制备包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐的改善片剂的需要。

特别地，有制备包衣片剂的需要。包衣可能是必需的，例如为了改善片剂的审美方面，或使已有的剂量规格之间区分开。包衣亦可改善患者的方便性与接受度。为了包衣，片剂必需具有某些物理特性，诸如硬度和低脆碎度。

根据本发明，现令人惊异地发现当片剂包含基于片芯总重的至少2％重量的润滑剂时，即获得包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐的特别稳定、坚硬且便于施用的适宜片剂。

通常包含在片中的润滑剂的量为基于片芯总重的0.5至1.5％重量。

在片剂制备期间，如果片粘附压片模具(冲)，片剂则可能具有不均匀的表面，从而带来包衣的问题，例如带来片剂表面包衣不均匀的问题。另外这种粘冲由于药物材料的损失可导致效价或药效的损失。出人预料地发现这一问题可通过使用高于片剂中通常使用范围的润滑剂、即，使用多于0.5至2％重量的润滑剂得到解决。

另外，本发明提供了包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐的改善的片剂，其适于实现高载药量并因此改善患者的依从性。根据本发明的片剂可显示出药物分布的高水平的均匀度以及高稳定性。

根据本发明，提供了包含基于总片芯重量的以下重量范围的3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可药用盐，从约5至约90％，从约10至约85％，从约15至约80％，从约20至约70％，从约20至约55％，从约25至约52％，从约35至约52％。

片剂中可存在一种或多种可药用载体或稀释剂，例如至少一种润滑剂、至少一种粘合剂、至少一种填充剂和选自崩解剂、助流剂和表面活性剂的任选至少一种另外的赋形剂。

根据本发明的润滑剂包括，例如镁、铝或钙的硬脂酸盐；PEG4000-8000；滑石；苯甲酸钠；单脂肪酸甘油酯，例如分子量从200到800道尔顿的单脂肪酸甘油酯，如单硬脂酸甘油脂(例如Danisco，英国)；二-二十二酸甘油酯(例如COMPRITOLAT^TM 0888，Gattefossé法国)；棕榈酰硬脂酰甘油脂(例如PRECIROL^TM，Gattefossé法国)；聚乙二醇(PEG，BASF)；氢化棉子油(Lubitrab，Edward Mendell Co Inc)和蓖麻籽油(CutinaHR，Henkel)和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon)。

优选使用硬脂酸镁，单独或与其它的润滑剂组合。

本发明的组合物包含从基于组合物总重的2至15、优选2.5至12％，更优选地3至10％重量的润滑剂，组合物的总重即片芯的总重。

本发明的片剂包含基于片芯总重的至少2％重量，例如至少2.5％重量、例如至少3％重量的润滑剂。

因此，特别适宜的片剂包含从2至15，例如2.5至12，例如3至10％的基于片芯总重的硬脂酸镁。

在优选的组合物中，润滑剂存在的量为片芯总重的3-5％，更优选为3-4％。