[发明专利]二氢吲哚酮衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及特定的二氢吲哚酮(indolinone)衍生物，即下式化合物

其中

R¹表示氢原子或Cl-CH₂-CO-基团，

且R²和R³各自表示氢原子或R²和R³一起表示基团，其条件是当R¹表示氢原子时，R²和R³一起表示基团，以及涉及其制备方法。

上文所提及的二氢吲哚酮衍生物为适用于合成药物物质的中间体，此类药物物质为如在以下专利申请中所公开的那些药物物质：WO01/027081、WO 04/013099、WO 04/017948、WO 04/096224和WO06/067165。这些专利申请公开了药物物质以及药物组合物中的这些药物物质或其可药用盐单独或与其它治疗剂组合通过抑制靶细胞增殖治疗肿瘤或非肿瘤疾病的用途。通过靶细胞增殖发生的作用机理本质上为抑制若干酪氨酸激酶受体，且及尤其是抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)的机理。

尽管上文所提及的专利申请已经描述了制备药物物质的方法，但本发明目的就是在于提供用于制备适于合成所述药物物质的中间体的新的且改良的方法。因此，与现有技术中已经描述的方法相比，本发明的方法显示下列显著的优势。

第一优势在于可通过所述新的且改良的方法获得较高的总产率。该较高的总产率代表该方法总效率的改良。这也意味着经济优势。

第二优势在于与现有技术中已经获知的方法相比，本发明新的且改良的方法对环境更加友好。该优势基于本方法步骤在较高浓度下进行的事实。

可指出的第三优势在于本发明新的且改良的方法适于大规模生产。该适宜性的特征在于存在固定(robust)的反应步骤，即，反应步骤对输入物较不敏感。

这些优势确保了活性药物活性成份的所需高纯度。

本发明的方法示于下列通用合成反应方程式1中。

下列命名在全文中使用。

  本专利申请中所使用的俗称  相应的IUPAC名称  ″CHLORIMIDE″  1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯  ″CHLORENOL″  (E或Z异构体)  1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲  哚-6-甲酸甲基酯  ″ENOLINDOLE″  (E或Z异构体)  3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基  酯

因此，根据本发明，所述方法包括以下步骤。

I.合成6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚

6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚可根据以下合成反应方程式A或B中所示的方法合成。这些方法已经描述于现有技术中。

合成反应方程式A

因此，6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚可通过如下三步获得：酯化3-硝基-苯甲酸，随后使用氯乙酸甲基酯亲电取代，得到4-甲氧基羰基甲基-3-硝基-苯甲酸甲基酯，且最后进行氢化-分子内酰胺化步骤。

合成反应方程式B

6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚也可通过以上四步获得。以4-甲基-3-硝基-苯甲腈的链延长起始，以及将所得的(4-氰基-2-硝基-苯基)乙酸还原环化为氧代二氢吲哚骨架，最终以腈基皂化及随后的羧酸官能团的酯化结束。

或者，6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚也可根据美国专利6,469,181中所述的合成2-氧代二氢吲哚的方法来合成。