[发明专利]制备二氢吲哚酮衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制备特定的二氢吲哚酮(indolinone)衍生物及其可药用盐(即3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮及其单乙磺酸盐)的方法，涉及新的制备步骤，以及该方法的新的中间体。

二氢吲哚酮衍生物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮及其单乙磺酸盐已知于下列专利申请：WO 01/027081、WO 04/013099、WO04/017948、WO 04/096224和WO 06/067165。这些专利申请公开了该化合物、其制备方法、该化合物的特定盐形式以及在医药组合物中的该化合物或其盐单独或与其它治疗剂组合通过抑制靶细胞增殖治疗肿瘤或非肿瘤疾病的用途。通过靶细胞增殖发生的作用机理本质上为抑制若干酪氨酸激酶受体，且尤其为抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)的机理。

尽管上文所提及的专利申请已经描述了制备上述二氢吲哚酮衍生物及其单乙磺酸盐的方法，但本发明的目的就是在于提供用于制备该化合物的新的且改良的方法因此，与现有技术中已经描述的方法相比，本发明的方法显示出下列显著的优势。

第一优势在于可通过所述新的且改良的方法获得较高的总产率。该较高的总产率代表该方法总效率的改良。这也意味着经济优势。

第二优势在于与现有技术中已经获知的方法相比，本发明新的且改良的方法对环境更加友好。该优势基于本方法步骤在较高浓度下进行的事实。

可指出的第三优势在于本发明新的且改良的方法适于大规模生产。该适宜性的特征在于存在固定(robust)的反应步骤，即，反应步骤对输入物较不敏感。

这些优势确保了活性药物活性成份的所需高纯度。

本发明的方法为汇聚式方法，且如在下面通用合成反应方程式中所示且在下列命名中所用的那样存在若干替代性名称。

  本专利申请中所使用  的俗称  本专利申请中所用的相应的  化学名称  相应的IUPAC名称  ″CHLORIMIDE″  1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲  哚-6-甲酸甲基酯  ″CHLORENOL″  (E或Z异构体)  1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯  基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚  -6-甲酸甲基酯  ″CHLOROACETYL″  氯乙酰基-N-甲基-4-硝基苯胺  N-(4-硝基苯氨基)-N-甲基-2-  氯-乙酰胺  ″NITROANILINE″  N-(4-硝基苯基)-N-甲基-2-(4-  甲基哌嗪-1-基)乙酰胺  ″ANILINE″  N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-  甲基哌嗪-1-基)乙酰胺