[发明专利]用于在对象中增加对落花生耐受性的免疫治疗方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于在对象中增加对落花生耐受性的新的免疫治疗方法。具体来说，本发明公开了使用皮肤贴片装置使对象对落花生逐步脱敏。

发明背景

花生过敏症，在反应的持久性和严重性方面，是最常见和严重的对食物的速发超敏反应之一。事实上，据估计，这种过敏症参与了在所有年龄组中大多数致死和接近致死的与食物相关的过敏性反应。这种过敏症的发病率在过去十年中已经加倍，目前，它影响0.6％到1.2％的总人群(Sicherer等，2003)。

这种过敏症倾向于在生命的早期出现，只有20％的过敏儿童变得对花生耐受(Skolnick等，2001)。致敏一般在胃肠道中发生，但是也可以作为由于吸入性暴露于花生或交叉反应性环境抗原例如花粉而引起的直接或交叉致敏的结果而发生。

由花生刺激的过敏反应是严格的IgE介导的I型超敏反应。IgE-过敏原复合物引起肥大细胞受体交联，诱导了信号传导级联反应，该级联反应终止于脱粒作用和各种不同介导物的释放，所述介导物引起花生超敏反应的临床症状。

主要的花生过敏原是种子贮藏蛋白。尽管已报道了9种花生过敏原，即Ara h 1到Ara h 9(Burks等，1992；Burks等，1991；Rabjohn等，1999；Koppelman等，2005；Mittag等，2004；Becker等，2001；Lauer等，2008)，但Ara h 1、Ara h 2和Ara h 3被分类为主要的花生过敏原，因为它们被超过50％的花生过敏患者普遍识别(Koppelman等，2001)。

这种过敏症的预防性治疗由避免组成，这是非常困难的，因为花生在食品工业中的使用非常广泛，并且常常是隐蔽的。目前的药物疗法(抗组胺药和皮质类固醇)可用于减轻过敏疾病的症状，但是不能防止过敏反应。

免疫治疗是唯一可用的、能够通过降低对过敏原的敏感性来改变过敏疾病的自然过程的治疗方法。对于免疫治疗来说，给予一定剂量的过敏原，以便逐步地诱导以对抗原/过敏原的耐受性为特征的免疫应答，也称为脱敏作用。这种方法对于具有严重的IgE依赖性过敏反应的患者来说，是特别需要的。

尽管免疫治疗已经在实践中使用了90多年，但其作用的准确机制仍不清楚。在人类中，它涉及(i)IgG、特别是IgG4的增加，这是一种阻断性抗体，可以通过抑制炎性介导物从肥大细胞和嗜碱性细胞的释放来阻断IgE介导的机制，(ii)调节性T细胞(Treg)的增加，导致Th2/Th1分布情况的更好的平衡，以及(iii)产生生产IL-10、也被称为人类细胞因子合成抑制因子(CSIF)的T细胞，该因子抵消了肥大细胞的炎性效应，并促进IgG4的产生。

到目前为止，免疫疗法可以通过皮下、舌下或鼻内途径给药。

皮下免疫疗法是变态反应学家最经常使用的疗法。然而，这种方法相当昂贵，每次注射需要专业医师。皮下免疫治疗的主要缺点是它的过敏性副作用。这些副作用可以是局部的或系统性的。已经证明，使用皮下途径的落花生过敏免疫治疗诱导了高比率的系统性不良反应(高达50％)(Nelson等，1997和Oppenheimer等，1992)。系统性副反应由无意中将过敏原注射到小皮下血管中，或过敏原扩散到皮下血管中所引起。过敏原可以被运输到其他器官例如肺或皮肤的远处位点，它们在那里能够激起哮喘或荨麻疹。它们也可能引起可以导致死亡的过敏性反应。因此，具有高过敏性反应风险的过敏症，诸如花生过敏症不能通过皮下途径治疗。

舌下免疫治疗已被WHO接受作为皮下途径的有效替代方案，将被用于所有需要免疫治疗并且不接受过敏原的皮下途径给药的患者。但是，舌下免疫治疗所需的过敏原剂量高于皮下免疫治疗，并且这种方法有时诱导一些局部不良效应，例如口部瘙痒、咽喉刺激、舌头或咽喉肿胀。

鼻内免疫治疗是皮下途径的另一种可替选方案，已被证明对季节性鼻炎和哮喘的治疗有效(Hufnagl等，2008)。但是，这种途径通常不被患者很好地耐受，大多数患者提前中止了他们的治疗(Pajno等，2005)。

因此，对于安全、有效、患者耐受性好的用于落花生过敏症治疗的免疫治疗，存在着需求。

发明简述

本发明提供了一种针对落花生过敏症的免疫治疗新方法。更具体来说，本发明第一次显示了落花生过敏症的有效免疫治疗可以通过表皮途径得以实现。