[发明专利]连接有酰胺的γ-分泌酶调节剂

说明书

相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求于2007年10月19日提交的美国临时专利申请No.60/981,170的权利。上述相关美国专利申请的全部公开内容据此以引用方式并入本文以用于各种目的。

技术领域

本发明涉及由以下通式I表示的化合物的使用，说明书中提供了A、R¹ R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸的定义。式Ⅰ的化合物可用于治疗与γ-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔茨海默病。

发明背景

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退化性疾病，特征为丧失记忆、认知能力和行为稳定性AD困扰着6％-10％的65岁以上人群，以及高达50％的85岁以上人群。它是导致痴呆的首要原因，并且是继心血管疾病和癌症之后导致死亡的第三大原因。目前还没有针对AD的有效疗法。在美国与AD相关的总费用净额每年超过1000亿美元。

AD的病因并不单一，不过已将其与某些危险因素相关联，包括(1)年龄，(2)家族史，(3)以及头部创伤；其他因子包括环境毒素和低教育水平。边缘和大脑皮层中的特定神经病理学病变包括由过度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经元纤维缠结，以及β淀粉样肽的原纤维聚集体的细胞外沉积(淀粉样斑块)。淀粉样斑块的主要组分是不同长度的β淀粉样肽(A-beta、Abeta或Aβ)。据信其变体Aβ1-42肽(Abeta-42)为形成淀粉样斑块的主要病原体。另一个变体为Aβ1-40肽(Abeta-40)。β淀粉样肽是前体蛋白、β淀粉样前体蛋白(beta-APP或APP)的蛋白酶解产物。

已将家族性早发型常染色体显性形式的AD与β-淀粉样前体蛋白(β-APP或APP)和早老蛋白1和2中的错义突变关联起来。在一些患者中，迟发型的AD已被关联到载脂蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因，并且最近发现的α2-巨球蛋白中的突变可能与至少30％的AD人群有关。尽管存在此异质性，但所有形式的AD均显示出相似的病理学表现。遗传分析已经为AD的合理治疗方法给出了最好线索。所有目前已经发现的突变都会影响称为Abeta肽(A β)(尤其是A β42)的淀粉样蛋白生成肽的定量或定性产出，并且这些突变为AD的“淀粉样级联假说”(Tanzi and Bertram，2005，Cell 120，545(Tanzi与Bertram，细胞杂志，2005年，第120卷第545页))提供了有力的支持。A β肽的产生与AD病理学之间可能存在的关联凸显出需要更好地了解A β的产生机制，并且强烈证明了需要在调节A β含量方面的治疗方法。

A β肽的释放由至少两种蛋白酶解活性进行调节，这两种蛋白酶解活性是指β-分泌酶和γ-分泌酶，分别在A β肽的N端(Met-Asp键)和C端(残基37-42)进行切割。在分泌途径中，有证据表明β-分泌酶首先进行切割，导致分泌s-APP β(s β)，而保留11kDa的膜结合的羧基端片段(CTF)。据信后者在被γ-分泌酶切割后产生A β肽。对于在特定蛋白质(早老蛋白)中携带某些突变的患者，较长的同种型A β42的含量呈选择性增加。已将这些突变与早发型家族性阿尔茨海默病相关联。因此，许多研究者认为A β42是阿尔茨海默病发病的罪魁祸首。

现已清楚，γ-分泌酶活性不应归于一种特定蛋白，而是事实上与一群不同的蛋白相关。

γ-分泌酶活性存在于多蛋白复合体，该复合体包含至少四种组分：早老蛋白(PS)异型二聚体、nicastrin、aph-1和pen-2。PS异型二聚体由前体蛋白的内切蛋白酶解所产生的氨基和羧基末端PS片段组成。催化部位的两个天冬氨酸盐在此异型二聚体的界面处。最近有人提出nicastrin起到γ-分泌酶底物受体的作用。γ-分泌酶的其他成员的功能还未知，但是它们均为活性所必需(Steiner，2004.Curr.AlzheimerResearch 1(3)：175-181(Steiner，当代阿尔茨海默病研究，2004年，第1卷第3期第175-181页))。

因此，虽然第二切割步骤的分子机制至今仍不明了，但γ-分泌酶复合体已成为寻找阿尔茨海默病治疗化合物的过程中的主要靶标之一。