[发明专利]用于制备针对L-3，4-二羟基-6-[18F]氟-苯丙氨酸和2-[18F]氟-L-酪氨酸以及它们的α-甲基化衍生物的前体的方法，前体和由所述前体制备L-3，4-二羟基-6-[18F]氟-苯丙氨酸和2-[18F]氟-L-酪氨酸以及它们的α-甲基化衍生物的方法

说明书

本发明涉及用于制备针对L-3，4-二羟基-6-[¹⁸F]氟-苯丙氨酸和2-[¹⁸F]氟-L-酪氨酸以及它们的α-甲基化衍生物的前体的方法，所述前体，以及用于从各自的前体制备L-3，4-二羟基-6-[¹⁸F]氟-苯丙氨酸和2-[¹⁸F]氟-L-酪氨酸以及它们的α-甲基化衍生物的方法。

20年来已知芳族氨基酸、特别是L-3，4-二羟基-6-[¹⁸F]氟-苯丙氨酸(＝[¹⁸F]FDOPA)的PET-潜力(PET-Potenzial)，和其主要用于检查帕金森患者以及另外在近年来在国际上还在肿瘤诊断(氨基酸传递)方面在临床上得以完备。总体来说，在神经学上和肿瘤学上总是存在对于通过与能容易制备的[¹⁸F]氟化物反应来简单地合成[¹⁸F]FDOPA的方法的很大兴趣。

在2001年公开了T.Tierling，K.Hamacher和H.H.Coenen的出版物，标题为″A new nucleophilic asymetric synthesis of 6-[¹⁸F]Fluoro-DOPA″，其出版在J.Label.Compds.Radiopharm.44，Suppl.1中，其中记载了用于制备[¹⁸F]FDOPA前体以及将其转化为L-6-[¹⁸F]氟-DOPA的方法。按照该方法，首先将前体通过用K¹⁸F穴状配体亲核取代转变成前体，和随后转变为[¹⁸F]FDOPA。得到对映体纯度为85％的产物。

当前的多阶段亲核合成路径的前提是高的时间和设备投入。在迄今已知的直接亲核标记方法(Markierungsverfahren)中仅能得到85％的对映体纯度，如Tierling，Hamacher和Coenen合成的情况。亲电子反应批次只允许在相对高的放射性核素生产成本投入情况下以大约10倍低的活性量进行放射性合成(Radiosynthese)，这是因为在同样的辐照成本下亲电子放射氟化所需的元素[¹⁸F]F₂的生产率明显更低。

多阶段亲核方法难于自动化和容易受到干扰。按照现有技术已知的用于制备[¹⁸F]FDOPA-和[¹⁸F]FTyr-前体的方法导致相对低的放射化学产率和伴随着高的成本投入。

因此，本发明的目的在于提出一种用于制备[¹⁸F]FDOPA、[¹⁸F]FTyr和它们的α-甲基化衍生物的方法、它们的前体和用于制备它们的前体的方法，这些导致更高的放射化学产率和更高的对映体纯度。此外，该方法应当适合于自动合成操作。

本发明的目的借助独立权利要求的特征实现。

借助本发明的方法以及所述前体，现在能够以仅仅三个放射活性步骤对映体纯地制备[¹⁸F]FDOPA、[¹⁸F]FTyr以及它们的α-甲基化衍生物。该合成自动地实施并得到≥98％的对映体纯度。

附图示出了用于制备本发明的前体以及用于制备目标化合物[¹⁸F]FDOPA和[¹⁸F]FTyr以及它们的α-甲基化衍生物的反应流程图。

其中

图1：示出了用于制备所述前体的一般性反应流程图。

图2：示出了以各个反应步骤合成所述前体的反应流程图。

图2a：示出了用于合成所述前体的具体工作实施例。

图3：示出了用于制备[¹⁸F]FDOPA及其α-甲基化衍生物的一般步骤。

图3a：示出了[¹⁸F]FDOPA及其α-甲基化衍生物的示例性制备方法。

图3b：示出了用于制备[¹⁸F]FDOPA(实施例)的步骤

图4：示出了用于制备[¹⁸F]FTyr及其α-甲基化衍生物的一般步骤。

图4a：示出了[¹⁸F]FTyr及其α-甲基化衍生物的示例性制备。

图4b：示出了用于制备L-[¹⁸F]FTyr(实施例)的步骤。

式1示出了[¹⁸F]FDOPA及其α-甲基化衍生物的结构。其中，X＝H或CH₃。

式(1)