[发明专利]缬沙坦的药物制剂

说明书

发明领域

本发明涉及缬沙坦的混悬剂形式的药物组合物及其治疗用途。

发明背景

缬沙坦，即(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺，是一种弱酸性药物化合物。缬沙坦的结构、制备和制剂描述于例如US5399578、US6294197、WO97/49394、WO00/38676和WO01/97805中，其内容引入本申请作为参考。缬沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，在治疗充血性心力衰竭和降低血压方面有效并被良好的耐受。其与氢氯噻嗪(HCTTZ)的组合用于治疗高血压也是已知的。

缬沙坦当前以含40mg、80mg、160mg或320mg缬沙坦的速释片剂制剂销售。当以这种形式施用时，缬沙坦显示了低的生物利用度(约30％)和相对高的个体间和个体内差异。遗憾的是，该片剂对于儿童或老年人来说难以吞咽。

发明概述

一方面，本发明涉及混悬剂形式的药物组合物，其包括在口服施用的液体介质中的缬沙坦或其可药用盐。在一个实施方案中，所述药物组合物包括在液体介质中治疗有效量的缬沙坦或其药用盐，所述液体介质包括至少一种或两种或三种或更多种下列成分：甘油或糖浆或其混合物，防腐剂，缓冲系统和助悬剂/稳定剂等。

在一个实施方案中，缬沙坦用量范围为约0.1mg/ml至约16mg/ml，或约0.25mg/ml至约8mg/ml，或约1mg/ml至约4mg/ml，或约0.25mg/ml，或约0.5mg/ml，或约1mg/ml，或约2mg/ml，或约4mg/ml，或约5mg/ml，或约8mg/ml，或约10mg/ml，或约12mg/ml，或约14mg/ml，或约16mg/ml。上述给出的缬沙坦量是指在给定的混悬液形式中存在的游离缬沙坦量。

在一个实施方案中，本发明的缬沙坦口服混悬剂具有约4.0的pH。在另一个实施方案中，本发明的缬沙坦混悬剂的pH范围为3.0至5.0。可用于本发明的缓冲系统的实例包括但不限于柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液或任何本领域已知的其他适当缓冲液。优选地，所述缓冲系统包括柠檬酸钠、柠檬酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾等。在最终混悬液中的缓冲系统浓度根据诸如缓冲系统的强度和混悬液需要的pH/pH范围等因素而变化。在一个实施方案中，在最终混悬液中的该浓度范围为0.005至0.5w/v％。

除了上述提到的成分以外，缬沙坦口服混悬剂形式还可任选的含有其他常用于药物组合物中的赋形剂，例如可选择的溶剂、味道遮蔽剂、抗氧化剂、填充剂、酸化剂、酶抑制剂和其他在Handbook of PharmaceuticalExcipients，Rowe等，编辑，第四版，Pharmaceutical Press(2003)中描述的成分，该文献引入本文作为参考。

在另一方面，本发明提供了制备缬沙坦混悬剂的方法。该方法包括将缬沙坦或其可药用盐与包括甘油或糖浆或其混合物、防腐剂、缓冲系统和助悬剂/稳定剂等成分的混合物在液体介质中混合的步骤。一般而言，通过在液体介质中均匀和充分地混合这些不同成分来制备缬沙坦口服混悬剂。

本发明的另一个实施方案涉及治疗高血压、充血性心力衰竭、绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管病、中风、左心室肥大、认知功能障碍、头痛或慢性心力衰竭的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的缬沙坦混悬剂形式的药物组合物。在一个优选的实施方案中，向个体口服施用该混悬剂。

在口服施用时，本发明的缬沙坦混悬剂具有令人惊讶的有益性质，例如在标准的生物利用度试验中获得的一致性和高水平生物利用度。药代动力学参数例如药物吸收和测量的例如血中浓度同样令人惊讶地变得更容易预测，并且可消除或减少在具有不稳定吸收的给药中的问题。此外，缬沙坦混悬剂在口服施用后的功能也可减少患者个体间和个体内剂量响应的差异。

在本发明的另一方面，所述缬沙坦混悬剂可与第二治疗剂组合使用。例如，本发明的缬沙坦混悬剂还可包括选自利尿剂、钙通道阻滞剂(CCB)、β-阻滞剂和ACE抑制剂等的抗高血压剂。

发明详述

一方面，本发明涉及混悬剂形式的药物组合物，其包括在口服施用的液体介质中的缬沙坦或其可药用盐。在一个实施方案中，所述药物组合物包括在液体介质中的治疗有效量的缬沙坦或其药用盐，所述液体介质包括至少一种或两种或三种或更多种下列成分：甘油或糖浆或其混合物、防腐剂、缓冲系统和助悬剂/稳定剂等。