[发明专利]硬脂酰基辅酶A去饱和酶抑制剂

说明书

本发明涉及硬脂酰基辅酶A去饱和酶1(SCD1)抑制剂，其可用于治疗疾病例如肥胖症。

本发明特别涉及式(I)化合物

其中：

R¹和R⁵彼此独立地是氢，未取代的低级烷基，卤素，三氟甲基，羟基，芳基，烷氧基或NO₂；

R²和R⁴彼此独立地是氢，未取代的低级烷基，低级烯基，烷氧基，卤素，氰基，氰基甲基，三氟甲基，O-三氟甲基或NO₂；

R³是氢，未取代的低级烷基，烷氧基或卤素；或

R¹和R²与它们连接的碳原子一起形成含有1或2个杂原子的9-元环；或

R⁴和R⁵一起形成1，3-二氧代基；并且

其中R¹，R²，R³，R⁴或R⁵中的至少一个是氢；

及其药用盐。

肥胖症是影响数以亿计的人们的疾病。肥胖症与可能导致生活质量下降并且在一些情况下可能导致早死的几种非常严重的疾病有关。尽管存在多种可得的对于肥胖症的治疗选择，仍然存在明显未被满足的医药需要和对新疗法的需要。

世界卫生组织(WHO)使用称为体重指数(BMI)的指标来定义肥胖症，该BMI指标定义为以千克计的个体重量除以以米计的身高的平方。BMI大于25kg/m²的个体被认为是超重的，而BMI大于30kg/m²的个体被认为肥胖。在世界范围内，约16亿成人是超重的，而4亿成人是肥胖的，预期这些数字将增长[WHO Fact Sheet第311期，2006年9月]。

具有高BMI的个体处于许多严重并发症的风险中，并且风险随BMI增加。与肥胖症有关的疾病有心血管病，糖尿病，骨关节炎，和某些癌症。这些疾病导致个体进行正常生活的能力降低，还可能导致早死。

肥胖症产生于食物中(例如，碳水化合物和脂肪中)卡路里的摄入与能量消耗(例如，运动中)的不均衡。发现许多因素包括遗传易感性对于个体变肥胖的可能性有贡献。

硬脂酰基辅酶A去饱和酶(SCD)是催化将顺式双键引入饱和脂肪酸中以提供单不饱和脂肪酸的酶。两种用于SCD酶的最重要的底物是硬脂酸酯和棕榈酸酯的辅酶A酯，它们分别转化成油酸酯和棕榈油酸酯。油酸酯是在膜磷脂，甘油三酸脂和胆甾醇酯中发现的最常见的单不饱和脂肪酸，并且饱和与不饱和脂肪酸的比率影响膜流动性。单不饱和脂肪酸与对应的饱和脂肪酸的比率(例如，油酸酯与硬脂酸酯之间的比率)称为去饱和指数。

SCD酶的几种不同同种型是已知的，而不同的同种型的数目和组织表达在不同物种之间变化。例如，在小鼠中，已知酶的四种不同的同种型(SCD1，SCD2，SCD3和SCD4)，而在人类中已知两种形式的SCD(SCD1和SCD5)。人类和小鼠SCD1蛋白之间的同源性为85％[L.Zhang等Biochem.J. 1999，340，255-264]，而两种人类同种型蛋白具有75％同源性。人类SCD1在肝中特别在脂肪组织中高度表达，而SCD5在脑和胰中具有最高水平的表达[J.Wang等Biochem.Biophys.Res.Commun.2005，332，735-742]。

SCD1作为治疗肥胖症的靶的潜能从人类中的表达数据、从小鼠中自然发生的突变、从SCD1敲除小鼠和通过使用反义寡核苷酸减少SCD1蛋白的表达而显示。