[发明专利]用于营养品和药物剂型的水分散性肠溶衣配制物

说明书

技术领域

本发明涉及用作肠溶衣的配制物。更特别是，本发明涉及一种包括食品级成分干混物的配制物，该配制物可容易分散在水中，并且可容易地被包覆到固体剂型上，以提供在固体剂型上的肠溶衣。

背景技术

肠的薄膜包衣适于内服剂型，以延迟活性成分的释放，直到该剂型通过胃的酸性环境并到达最接近小肠的近中性环境。胃的实际化学环境和胃的生理机能是非常易变的，其受多因素的影响，例如疾病状态、药物、年龄、和食物。例如在禁食状态的胃中，健康的个人中pH小于2，并且约每30分钟发生胃排空。然而，在进食状态(刚刚用餐后)，胃排空推迟2到4个小时，并且胃的pH可以高达pH 4。

因此，可见理想的肠溶衣体系毫无疑问应该是灵活的。大多数肠溶衣剂型推荐为空腹吸收。因此，这样的包衣将需要对酸性胃环境具有相对短暂的耐受力，并且预计在胃里不会受到强烈的机械摩擦。另一方面，考虑到在进食状态中可能的摄食，或在不打算后来从肠中直接释放的情况下，该包衣就需要是足够坚固的，以抵挡胃里延长的摩擦，或者以在碱性环境中通常更缓慢地释放。

在制药工业中在药片和较小的多微粒剂型上使用肠溶衣具有悠久的历史。通常选择具有酸性官能基的聚合物用于肠的包衣。在胃的酸性环境中，聚合物的这些酸基是非离子化的，因此使该聚合物不溶于水。然而在肠的更中性和碱性的pH(pH 6.8-7.2)中，该官能团电离，并且该高分子膜包衣变成水溶性的。

肠的薄膜包衣的例子包括甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸phtallate、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酰琥珀酸羟丙基甲基纤维素。传统上自有机溶剂基包衣溶液来涂覆这些水溶性的包衣。然而，由于环境和安全的考虑以及与有机溶剂包衣相关的成本，愈加优选一些上述聚合物的水基分散体和假乳液体系。然而，上述名称的聚合物中没有一种被批准用于食物用途，包括营养增补剂，例如营养品。在食物化学药典(Food Chemicals Codex)(FCC)中没有发现上述聚合物中的一种，并且上述聚合物不具有直接的食品添加剂状态，或不具有通常认为安全(GRAS)的状态。

现已发展了若干策略，以提供用于营养品和其它食品级物品的食品级肠溶衣。

基于含水的乙基纤维素(EC)的假乳液已经与海藻酸钠结合使用。该产品由Westpoint，PA的Colorcon Inc.以Nutrateric^TM营养肠溶衣体系销售。该包衣作为二组分体系以具有25％固体的含水氨化EC分散体和粉末形式的海藻酸钠的分离外壳的形式提供。为了制备最终的包衣溶液，首先将该海藻酸钠分散并将其在水中溶解60分钟，然后将EC分散体添加到该海藻酸盐溶液中，以确保使用的水量适于获得最终推荐的10重量％的分散固体浓度。推荐该相对低的固体浓度以确保足够均匀的包衣。因为该溶液内在具有高的粘度，因此推荐该相对低的固体浓度。在10％的固体浓度下，当以布氏LVT型粘度计使用#1转子在100rpm下测量时，该包衣体系在22℃下具有430cp的粘度。对于典型的用于水膜包衣的泵送和喷涂设备来说，这是很高的粘度，并且较高的固含量一般难以加工。这样高的粘度(200cp以上)也对液滴尺寸和包衣的铺展性有重大影响，因此也不利地影响薄膜的均匀性。对于大规模的软胶囊包衣，该低的固体浓度(10重量％)是尤其成问题的，与高用量水和热的延长接触可能导致有害的影响，例如该胶囊壁的软化。而且，由于该包衣相对较高的粘度，该包衣的铺展性不够好，从而导致鼓泡和不均匀性的效果。

一个可供选择的方法是在它自身之上使用虫胶，或与其它的添加剂组合使用虫胶。

虫胶是从昆虫紫胶虫(Karria lacca)的分泌物获得的天然的、食品许可的树脂类材料。它是材料的复杂混合物。具有肠道性质的两个主要组分是壳脑酸和紫胶桐酸。虽然虫胶作为具有类似肠道性质的材料为大家所熟知，但是它具有许多缺点。由于不溶于水，传统上虫胶以有机溶剂基溶液的形式使用。另外，在它的自然状态中，在7.5到8.0的pH以下虫胶通常是不可溶解的。相反，虫胶薄膜在水中浸渍多个小时后，就会简单软化并分解。因为肠溶衣在pH约6.8下通常是可溶解的或可破裂的，因此这是有问题的。近来，已经报道使虫胶包衣在老化期间进行酯化反应，以使得甚至在碱性pH下该薄膜也完全不溶于水。

为了避免使用溶剂，中和的含水虫胶溶液是市场上可买到的。EP 1579771A1描述了水基虫胶分散体，其包括虫胶、碱性氨基酸、碱性的磷酸盐和水。该碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。