[发明专利]减轻抗癌药副作用的药剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有类凝血酶的、减轻抗癌药副作用的药剂，其包括凝血酶样酶。

背景技术

近年来，通过定期的体格检查使癌的早期诊断和发现成为可能，通过外科手术取得的原发癌的成功切除率已有稳定的改善。然而，多药化疗以及化疗与放疗的联合治疗仍被用于治疗晚期癌或并发转移病灶的癌。

特别是，因为恶性程度高的恶性肿瘤诸如黑素瘤、肺癌、肝癌和胰腺癌的早期诊断是困难的，当被诊断为恶性肿瘤时，原发瘤和转移瘤可能已经同时存在，并且在很多情况下不可能进行外科手术。在这些情况下，采用多种抗癌药的联合化疗被广泛用于治疗这些恶性肿瘤。

目前，已知细胞毒类抗癌药诸如烷化剂、抗代谢物、抗癌抗生素、植物生物碱、铂基药物是被广泛用于临床的抗癌药。然而，细胞毒类抗癌药不仅对癌细胞造成损伤，而且对具有活跃的细胞分裂的正常细胞也造成损伤。由于细胞毒类抗癌药所引起的副作用，诸如骨髓抑制、心毒性、造血功能障碍、消化紊乱、脱发等，导致不能给予癌治疗所需的有效量的药物，这是细胞毒类抗癌药的致命缺陷。

环磷酰胺(一种烷基化药物)，被广泛用于临床，因为它对急性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等是有效的。环磷酰胺是通过使DNA烷基化而阻断细胞增殖并从而抑制DNA功能的药物。因为该药物不仅阻断癌细胞的增殖，而且还阻断正常细胞的增殖，可以发生副作用。已知的副作用是呕吐、腹泻、脱发、骨髓抑制等。

阿霉素(多柔比星)，作为抗癌抗生素，被广泛用于临床，对包括血癌诸如急性白血病和恶性淋巴瘤，以及实体瘤诸如肺癌、乳腺癌和骨肉瘤在内的多种癌有效。然而，已知阿霉素可引起诸如骨髓抑制、心毒性、口腔炎、消化紊乱和脱发的副作用。特别是，阿霉素引起的心毒性是严重的副作用，其造成临床问题并导致剂量受限。(William Lown J等人：Strand scission of DNA by bound adriamycin and daunorubicin in thepresence of reducing agents.Biochem.Biophys.Res.Commun.，76(3)：705-710，1977)。

顺铂(铂基药物)是广谱抗癌药。然而，由于诸如消化紊乱(主要包括恶心或呕吐)、全身不适、肾衰竭和造血功能障碍的副作用使得临床剂量受到限制。另外，为了减轻这些副作用，合成了被称作卡铂的顺铂衍生物。虽然卡铂引起的副作用低于顺铂引起的副作用，但是卡铂的问题在于其抗癌活性弱。

在这样的情况下，迫切地需要开发减轻抗癌药副作用的药物用于临床应用。迄今为止，报导了减轻抗癌药副作用的一种试剂。这种试剂的特征在于包含用于减轻细胞毒类抗癌药的副作用的硝基三唑衍生物(日本专利No.3482418)。该文献报道说硝基三唑衍生物抑制体重减轻，体重减轻是许多抗癌药的副作用。

另外，蝶呤衍生物或新蝶呤衍生物据报导是癌转移抑制剂的活性组分和用于抗癌药的副作用治疗剂(日本专利No.3156112)。该文献解释说蝶呤和新蝶呤衍生物可以抑制癌转移，给存活带来益处；并减轻蒽醌类抗癌药的副作用诸如心毒性。

巴曲酶(batroxobin)，是来源于矛头蝮蛇moojeni亚种(Bothrops atroxmoojeni)的毒液中的类凝血酶，据报道在抑制恶性肿瘤的转移和增殖方面是有效的(Chmielewska J等人：Effect of defibrination with batroxobinon growth and metastasis of JW sarcoma in mice.Europ.J.Cancer，16：919-923，1980)。在该文献中所公开的技术基于这样的假设，即纤维蛋白原作为障碍物起保护恶性肿瘤细胞免受免疫系统攻击的作用。在该技术中，类凝血酶降低纤维蛋白原水平，从而使得免疫系统更容易攻击恶性肿瘤细胞，导致巴曲酶阻断肿瘤细胞的增殖和转移。但是不存在有关巴曲酶与抗癌药副作用的减轻之间的联系的报导。

发明内容

在上述专利文件中的硝基三唑衍生物、蝶呤衍生物和新蝶呤衍生物目前未在临床中作为药物被使用。因此，迫切地需要开发有效减轻抗癌药副作用、特别是诸如骨髓抑制和心毒性的严重副作用的药物。

本申请的发明人经过对由诸如环磷酰胺、阿霉素和顺铂的抗癌药所引起的副作用如骨髓抑制和心毒性的抑制主题的详尽研究后，结果发现，巴曲酶，一种类凝血酶可减轻这些副作用。本发明基于这些发现。

也就是说，本发明涉及含有类凝血酶的、减轻抗癌药副作用的药剂。具体地，本发明如下：