[发明专利]青藤碱衍生物和它们的合成方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年12月17日提交的临时申请序列号61/014,099的优先权，其以其整体在此引入作为参考。

技术领域

本发明大体上涉及用于制备青藤碱衍生物的方法和中间体化合物。

背景技术

已报道青藤碱-从青风藤(Sinomenium acutum)的根分离的生物碱，具有抗炎、镇痛、降低血压和抗心律失常活性。该分离的分子和青风藤植物都已在中国临床用于治疗类风湿性关节炎。尽管青藤碱缓解类风湿性关节炎症状，其具有一些不希望的副作用。因此，可能具有与青藤碱相关的结构的化合物临床上将会更有效，同时具有更少的不利作用。

发明内容

本发明的一个方面包括包括式(Ⅰ)的化合物：

其中：

R¹选自烃基和取代的烃基；

R²和R³独立地选自氢，卤素，OH，NH₂，CN，烃基和取代的烃基；

R⁴选自氢，卤素，NH₂，CN，烃基，取代的烃基和OR^4a；

R^4a选自氢和形成含醚环部分的键；

R⁵和R⁶独立地选自氢，OH，NH₂，SH，烃基和取代的烃基，其中R⁵和R⁶一起可形成选自以下的基团：＝O，＝NOH，＝S，＝CHR^5a和

-O(CH₂)₂O-；

R^5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基；

R⁷选自氢和OR^7a；

R^7a选自烃基和取代的烃基；

R⁸选自氢、烃基和取代的烃基；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢，OH，NH₂，SH，烃基和取代的烃基，其中R⁹和R¹⁰一起可形成选自＝O和＝S的基团；

R¹¹和R¹²独立地选自氢，OH，卤素，烃基和取代的烃基；

Y选自烷基，取代的烷基，羰基和烷基羰基；

m为0至8的整数；和

-----为单键或双键。

本发明另一方面包括制备包括式3的化合物的方法。该方法包括根据以下反应方案将包括式2的化合物与选自氯甲酸乙烯酯和氯甲酸1-氯乙酯的化合物接触，然后在质子供体或质子受体的存在下水解反应混合物以形成包括式3的化合物：

其中

R¹，R²，R³和R⁴独立地选自氢，卤素，OH，NH₂，CN，烃基和取代的烃基；

R⁵和R⁶独立地选自氢，OH，NH₂，SH，烃基和取代的烃基，其中R⁵和R⁶一起可形成选自以下的基团：＝O，＝NOH，＝S，＝CHR^5a和-O(CH₂)₂O-；和

R^5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基；和

R⁸和R⁹独立地选自氢，OH，NH₂，SH，烃基和取代的烃基，其中R⁸和R⁹一起可形成选自以下的基团：＝O和＝S。

本发明另一方面提供制备包括式4的化合物的方法。该方法根据以下反应方案包括将具有式3的化合物与选自R⁷YX和R⁷Y的化合物接触以形成包括式4的化合物：

其中

R¹，R²，R³和R⁴独立地选自氢，卤素，OH，NH₂，CN，烃基和取代的烃基；