[发明专利]含有甘露醇和/或微晶纤维素的齐泊腾坦组合物

说明书

本申请涉及新的药用组合物N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺(下文称为“化合物(I))。更具体地，本发明涉及包含化合物(I)与甘露醇和/或微晶纤维素一起药用组合物，和涉及用于治疗癌症的药物的制备并涉及采用该组合物治疗温血动物例如人的癌症的方法。

化合物(I)是内皮缩血管肽拮抗剂。内皮缩血管肽属包含三种同种型，内皮缩血管肽-1(ET-1)、内皮缩血管肽-2和内皮缩血管肽-3的内生的21种氨基酸肽的家族。通过内皮缩血管肽转换酶裂解其对应的前内皮缩血管肽的Trp²¹-Val²²键形成内皮缩血管肽。内皮缩血管肽属已知的最有效的血管收缩药，并具有特有的长持续作用。它们表现出大范围的其它活性，包括细胞增殖和有丝分裂、外渗和趋化性，还与许多其它血管活性药互相作用。

内皮缩血管肽自一系列组织和细胞源，包括血管内皮、血管平滑肌、肾、肝、子宫、呼吸道、肠和白细胞释放。缺氧、剪切应变、物理损伤和多种激素和细胞因子可刺激释放。在人的多种疾病状态包括癌症中已发现升高的内皮缩血管肽水平。

近来，已经鉴定内皮缩血管肽A受体拮抗剂潜在地具有治疗癌症的价值(Cancer Research，56，663-668页，1996年2月15日和NatureMedicine，1卷，9期，1999年9月，944-949页)。

在全世界，癌症影响估计一千万人。这个数字包括发病数、患病数(prevalence)和死亡数。据报道，超过440万癌症病例来自亚洲，包括250万病例来自世界最高发病率的东亚。相比之下，欧洲有280万病例，北美有140万病例，和非洲有627,000病例。

在英国和美国，例如，超过三分之一的人会在其生命的某点发生癌症。估计美国的癌症死亡数达每年约600,000，每四个死亡中约有一个，在所有死亡百分率中仅次于心脏病，并次于作为1-14岁儿童的死因的意外。美国估计的癌症发病数现为每年约1,380,000个新病例，不包括约900,000个病例的非黑色素型(基底和鳞状细胞)皮肤癌。

在英国，癌症也是发病的主要原因，1997年登记有近260,000个新病例(不包括非黑素瘤皮肤癌)。癌症是主要影响老年人的疾病，65％的病例出现在超过65岁的那些人中。尽管自19世纪中叶以来，英国的平均预期寿命几乎加倍，但患癌风险的人数已经增长。近年来，其它死因，诸如心脏病导致的死亡率已经下降，而癌症导致的死亡已经保持相对稳定。结果，在其一生中，三分之一的人会被诊断为癌症，四分之一的人会死于癌症。在75岁以下的人中，癌症导致的死亡比循环系统疾病，包括缺血性心脏病和卒中导致的死亡更多。在2000年，有151,200例死于癌症。这些死亡超过五分之一(22％)来自肺癌，四分之一(26％)来自大肠、乳房和前列腺癌。

在全世界，某些类型的癌症(胃癌、乳房癌、前列腺癌、皮肤癌等)的发病率和死亡率具有广泛的地理差异，这归因于种族、文化和尤其是环境影响。有超过200种不同类型的癌症，但四种主要类型，肺癌、乳房癌、前列腺癌和结肠直肠癌占美国和英国诊断出的全部病例的一半以上。在全世界男人中，前列腺癌是第四种最常见的恶性疾病，估计每年诊断出400,000个新病例，占全部新癌症病例的3.9％。

目前治疗癌症的可选择方法包括手术切除、外部光束辐射治疗和/或全身化疗。对某些形式的癌症部分地取得成功，但对其它癌症并不成功。明显需要新的有效的治疗。

化合物(I)被示例，并被作为实施例36描述于WO96/40681。WO96/40681要求其中所述的用于治疗心血管疾病的内皮缩血管肽受体。化合物(I)在治疗癌症和疼痛方面的用途描述于WO04/018044中。

化合物(I)具有以下结构：

化合物(I)

切也被称为齐泊腾坦(zibotentan)。

在WO04/018044中，描述了内皮缩血管肽人受体结合试验。化合物(I)对ET_A受体的pIC₅₀(置换50％配体所需化合物的浓度的负对数)为8.27[8.23-8.32](n＝4)。因此，化合物(I)是优良的内皮缩血管肽拮抗剂。

WO96/40681概括性地公开可用于配制本文所述的本发明化合物的某些药用组合物(例如，参见实施例71)。

WO04/018044描述化合物(I)的乳糖制剂：

化合物(I)；

乳糖一水合物(填料)；

交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)；