[发明专利]制备有机硝酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有至少一个硝酰氧和至少一个游离羟基基团或酯化羟基残基的有机硝酸酯的制备工艺。此处和下文的术语“酯化羟基残基”表示以非硝酸的酸或酸酐酯化的羟基基团。以硝酸酯化的羟基基团被称为硝酰氧基团。

背景技术

具有至少一个硝酰氧基团(醇与硝酸的酯)和至少一个自由羟基基团的有机硝酸酯是有价值的砌块(building block)。多种药物活性化合物包含硝酰氧基团，其通过释放一氧化氮(一氧化氮供体)刺激内源性一氧化氮生成和/或成为一氧化氮合成酶和/或细胞色素P450的底物。抗炎剂如2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸(甲氧萘丙酸)与上述砌块的组合在CINOD(COX-抑制-一氧化氮-提供)类中的一个范例为萘普西诺

其披露于例如WO-A 95/30641、WO-A 98/25918和WO-A 01/10814。

不幸的是，有机硝酸酯(特别是具有一个以上硝酰氧基团的硝酸酯，例如三硝酸甘油酯)的制备带来了安全问题，因为有机硝酸酯易爆，即使在稀释溶液中也难以处理。除了要使用高腐蚀性的酸，对大量水性硝酸酯废物进行处理的需求也增加了工业生产有机硝酸酯的难度。

EP-A 0 359 335在多种醇硝酸酯、二醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯中披露了6-酰氧基-1-己醇硝酸酯。已从1当量(eq.)1，6-己二醇和2.2eq.硝酸在乙酸存在下的反应混合物萃取得到了6-乙酰氧基-1-己醇硝酸酯。

EP-A 0361888披露了通过相应ω-溴-烷-1-醇与AgNO₃的反应制备具有直C_2-11亚烃基链的ω-硝酰氧-烷-1-醇杂环酯，特别是3-硝酰氧-n-丙醇、6-硝酰氧-n-己醇和11-硝酰氧-n-十一烷醇。

WO-A 94/021248披露了通过1当量(1eq.)的相应二醇与4eq.乙酸酐和2eq.硝酸的反应制备5-乙酰氧基-1-戊醇硝酸酯和9-乙酰氧基-1-壬醇硝酸酯的方法。为了彻底硝化具有1-3个羟基基团的醇，相应的醇与每羟基基团3eq.乙酸酐和3eq.硝酸反应。对粗制混合物进行萃取后，可通过色谱或结晶分离产物。未给出有关纯度、产率和处理工作的数据。该反应的主要缺点在于由乙酸酐和硝酸的反应形成的乙酰基硝酸酯是一种高度易爆化合物。

WO-A 98/25918披露了通过芳烷酸衍生物与相应单硝化环脂肪族二醇的反应制备硝化环脂肪族二醇的芳烷基酯。该醇可通过相应单卤代环脂肪族二醇的硝化或者通过相应二醇与乙酸酐和硝酸的反应制备。未提供产率。未报道相应乙酰氧基衍生物的存在。

WO-A 01/10814披露了在制备4-硝酰氧丁基2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸酯方面相对WO-A 98/25918的改良方法，其中4-硝酰氧-丁-1-醇(1，4-丁二醇单硝酸酯，BDMN)根据本领域已知的方法制备。

WO-A 2004/012659披露了根据本领域已知的方法以AgNO₃硝化2-溴乙醇、3-溴丙-1-醇、5-溴戊-1-醇和6-溴己-1-醇，并以碳酰氯后续酯化该醇以获得相应的氯甲酸酯。还披露了通过2-(羟甲基)-1，3-丙二醇与乙酸酐和硝酸的混合物的反应制备3-硝酰氧-2-(硝酰氧-甲基)丙-1-醇和2-(硝酰氧甲基)丙烷-1，3-二醇的混合物。

WO-A 2004/043897披露了从根据WO-A 2004/043898披露的方法以“稳定化”硝酸硝化1，4-丁二醇获得的混合物纯化BDMN的方法。

WO-A 2004/043898披露了通过相应二醇与“稳定化”硝酸的反应制备具有直链或支链化C_2-6亚烃基链的ω-硝酰氧-烷-1-醇的制备方法。报导的产量约为37％。该粗制产物进行了未详细说明的“后续纯化”。

WO-A 2006/006375披露了分别通过6-溴-己-1-醇与AgNO₃反应和通过4-溴丁基乙酸酯与AgNO₃反应后水解4-乙酰氧基丁基硝酸酯作为砌块制备6-硝酰氧-己-1-醇和4-硝酰氧-丁-1-醇的方法。

不断改善和控制化学反应是化学行业中一个长久的目标。对反应的更大控制可导致，例如，安全性的改善，反应产率和/或纯度的提高，或是有价值的高度反应性中间体产物的分离。特别地，对试剂混合、流体流速、散热/取热和催化效率的更佳控制为人们所追求。

因此能提供对反应进行该种改善控制的一般方法便非常有帮助。特别地，人们寻求以受控方式实施大规模放热反应和/或形成易爆化合物的反应的方法。

发明内容