[发明专利]脑膜炎球菌疫苗制剂

说明书

技术领域

本发明属于配制脑膜炎球菌疫苗的领域。

背景技术

目前研究了针对血清群B脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)(″Men-B″)的各种疫苗，但它们具有共同的特征。

以下公司生产的外膜囊泡(OMV)产品均包含氢氧化铝佐剂：诺华公司(Novartis)的MENZB^TM、芬雷研究院(Finlay Institute)的VA-MENGOC-BC^TM、挪威公共卫生研究院(Norwegian Institute of Public Health)的MENBVAC^TM和荷兰疫苗研究院(Netherlands Vaccine Institute)的HEXAMEN^TM和NONAMEN^TM。参考文献1中诺华公司报道的“血清群B脑膜炎球菌通用疫苗”也包含氢氧化铝佐剂，与最近参考文献2中报道的二价OMV疫苗一样。

发明内容

在诺华Men-B疫苗的开发中，本发明人发现最佳免疫原性需要有佐剂存在。此外，他们发现吸附于氢氧化铝为疫苗抗原提供优良的储存稳定性。然而，为避免使用铝盐，要找寻替代方法。

Men-B疫苗利用非铝佐剂是已知的。例如，参考文献3报道了利用MF59水包油乳液作为Men-B疫苗的佐剂，参考文献4描述了利用免疫刺激性寡核苷酸和/或MF59作为佐剂。虽然利用MF59获得优秀的免疫原性，并且随后的研究显示与氢氧化铝相比，该佐剂可增强Men-B疫苗的菌株覆盖度，但进一步的研究出乎意料地显示含水包油乳液作为佐剂的Men-B免疫原的长期稳定性差。因此，本发明的目的是提供在使用水包油乳液佐剂时能改善Men-B疫苗的储存稳定性的方法。

以前关于水包油乳液的经验来自流感疫苗领域。FLUAD^TM产品包含MF59乳液，其采用预混合的液体形式在一个容器中销售(“单瓶”方法)。目前发现该预混合制剂为Men-B疫苗提供的稳定性不佳。

作为水包油乳液疫苗的“单瓶”制剂的替代方案，“两瓶”方法应用于流感(例如，参见参考文献5)、HSV(例如，参考文献6)和HIV(例如参考文献7)，其中均是液体形式的疫苗和乳液一起销售，以便在使用时临时混合。

本发明对Men-B疫苗采用了不同的方法，其利用(i)水包油乳液佐剂和(ii)冻干形式的Men-B免疫原性组分组成的双重制剂。可在使用时将冻干的Men-B抗原重建成含佐剂的形式，从而便于给予患者。现已发现该制剂能获得优秀的稳定性和免疫原性结果。

本发明人还发现，当包含血清群A、C、W135和/或Y(Men-A、-C、-W135和-Y)脑膜炎奈瑟球菌的一种或多种偶联糖时，冻干的组分能维持效力。采用单一冻干组分，对包括血清群B在内的多种脑膜炎球菌血清群进行免疫的抗原组合尤其有优势。

因此，本发明提供一种试剂盒，其装有：(i)含有佐剂的第一容器，所述佐剂包含水包油乳液；和(ii)含有冻干抗原性组合物的第二容器，所述组合物包含引发针对血清群B脑膜炎奈瑟球菌的免疫应答的免疫原。所述冻干的抗原性组合物还可包含血清群A、C、W135和/或Y脑膜炎球菌中一种或多种的偶联荚膜糖。

本发明还提供制备免疫原性组合物的方法，其包括混合以下组分的步骤：(i)包含水包油乳液的佐剂；和(ii)包含引发针对血清群B脑膜炎奈瑟球菌的免疫应答的免疫原的冻干抗原性组合物。冻干的抗原性组合物还可包含血清群A、C、W135和/或Y脑膜炎球菌中一种或多种的偶联荚膜糖。

本发明还提供包含以下组分的冻干抗原性组合物：(i)引发针对血清群B脑膜炎奈瑟球菌的免疫应答的免疫原，和(ii)血清群A、C、W135和/或Y脑膜炎球菌中一种或多种的偶联荚膜糖。该冻干组合物适合利用包含水包油乳液的佐剂重建，还适合用作本发明的试剂盒组合。

冻干的抗原性组合物

本发明利用包含引发针对Men-B的免疫应答的免疫原的冻干抗原性组合物。其可任选包含Men-A、Men-C、Men-W135和/或Men-Y中一种或多种的偶联荚膜糖。

Men-B免疫原可包含Men-B细菌的膜泡和/或Men-B重组蛋白和/或Men-B脂-低聚糖(LOS)。

冻干Men-B OMV是本领域已知的[8]，但这些OMV随后与磷酸铝佐剂一起给予。因此，当与水包油乳液佐剂混合时的抗原稳定性问题未见报道。类似地，冻干脑膜炎球菌偶联物抗原是已知的，包括随后用MF59重建[9]，但未与任何Men-B抗原组合。