[发明专利]含有脱硫生物素及其衍生物的局部组合物和治疗皮肤的方法

说明书

发明领域

本发明涉及含有脱硫生物素及其衍生物和异构体的局部组合物，以及该组合物用于治疗、逆转和/或预防皮肤衰老迹象(包括皮肤中的细纹和皱纹)的方法。

发明背景

面部皱纹(不管是细的表面纹还是深的皱褶)的逐渐产生是积累的皮肤损伤和衰老的典型早期迹象。由于过量暴露于阳光和其他因素、过度活动的面部表情肌、烟草制品的频繁使用、营养差或皮肤病症，可能加速了皮肤过早衰老和产生皱纹。细的表面纹逐渐变成较深的皱、由于重复的皮肤折叠加深了面部表情和随着成熟产生的深的褶是明显的变化，这些可能结合起来而呈现出不太理想的外观。可以利用几种入侵性的技术，其中将物质注入或植入肌肉暂时变弱的皮肤区域中或作为皮肤体积填充剂，然而，非入侵性的治疗在历史上只有很少的成功。与面部皱或褶的成因无关，用于减少或消除这些问题的安全而有效的治疗非常难以实现。

皮肤弹性对于改善损伤(如下垂、降低的皮肤紧致性和年轻外观)以及改善细纹和皱纹的外观是至关重要的。所有这些都是由弹性蛋白促成的，弹性蛋白是一种像橡皮圈那样作用的蛋白聚合物，其重复拉伸和收缩，而没有遭遇任何损伤。

通过弹性蛋白原单体的交联形成弹性蛋白聚合物。尽管存在多如五种可以催化该过程的酶，但尚未确切地知道该交联是怎样得到调控的。Li和同事们报道了这些酶中的一种，赖氨酰氧化酶样1(LOXL1)是弹性蛋白纤维重新塑造所必需的。Liu和同事们预测通过胞外基质蛋白纤蛋白-5将这种酶募集至弹性蛋白的部位。然后，LOXL1装填弹性蛋白原单体(TE)，用于结合成较大的聚合物。Liu发现了LOXL1是防止组织(如动脉和肺)中年龄相关的弹性丧失必需的(Liu等(2004)Elastic fiber homeostasis requires lysyl oxidase-like1 protein(弹性纤维体内平衡需要赖氨酰氧化酶样1蛋白)。NatGenet.36(2)：178-82)。

Noblesse等表明了LOXL1存在于正常皮肤和皮肤等价模型(SE)中的真皮和表皮中。LOXL的超结构定位表示其与弹性蛋白阳性物质相连。研究者假设了LOXL在弹性纤维形成中具有作用(Noblesse E等(2004)Lysyl oxidase-like and lysyl oxidase are present in thedermis and epidermis of a skin equivalent and in human skin andare associated to elastic fibers(赖氨酰氧化酶样和赖氨酰氧化酶存在于皮肤等价物和人皮肤的真皮和表皮中并且与弹性纤维相连)。J Invest Dermatol.122(3)：621-30)。

Pascual和同事们表明了弹性蛋白合成标记(包括LOXL1)的水平随着年龄降至明显的程度(Pascual等(2008)Down-regulation oflysyl oxydase-like in aging and venous insufficiency(赖氨酰氧化酶样在衰老过程中的下调和静脉不足)。Histol Histopathol.23(2)：179-86)。

Li和Liu的美国专利公开No.2005/0188427公开了治疗患有与弹性纤维丧失相关病症(如松弛或有皱纹的皮肤)的患者的方法，其包括将治疗有效量的LOXL1增强剂给药于患者。据说LOXL1增强剂是LOXL1多肽或其活性片段，或编码LOXL1多肽或其活性片段的核酸。据说LOXL1增强剂还包括通过该公开文本中公开的筛选方法鉴定的小分子或其他治疗化合物。

从19世纪40年代中期开始就已知脱硫生物素是细菌和霉菌中的生物素前体(参见Leonian and Lilly(1945)Conversion ofDesthiobiotin Into Biotin or Biotinlike Substances by SomeMicroorganisms(脱硫生物素通过一些微生物转化成生物素或生物素样物质)。J Bacteriol.49(3)：291-297)。通过除脱硫原子从生物素衍生了脱硫生物素。其可以替代一些微生物中的生物素，但对于其他微生物的生长没有作用或具有抑制作用。该化合物具有以下结构：

美国专利US 4,243,665描述了低浓度的某些生物素衍生物在牙齿护理中的用途。该专利是基于这样的想法：如脱硫生物素这样的化合物可以耗尽引起龋齿的微生物的生物素。