[发明专利]含有非成蛋白质性氨基酸的局部组合物以及治疗皮肤的方法

说明书

发明领域

本发明总地涉及含有非成蛋白质性氨基酸的用于局部施用于皮肤的组合物，以及该组合物给皮肤提供益处的用途。

发明背景

弹性纤维是含有藉由富含微纤维蛋白的微纤维套膜包围的弹性蛋白核心的必需胞外基质大分子(Kiety等，J.Cell Sci.，2002年7月15日；115(Pt 14)：2817-28)。弹性纤维为诸如皮肤及肺等的组织提供弹性及回弹性。产生成熟及功能弹性纤维的过程极为复杂，因为其涉及多种组分且需要紧密调控的沉积及多步骤分级组装。弹性蛋白单体(弹性蛋白原)藉由一个或多个赖氨酰基氧化酶家族成员在胞外间隙中交联形成弹性蛋白聚合物，其是成熟蛋白的功能形式。认为含有微纤维蛋白的微纤维藉由在弹性蛋白原内作为排列交联结构域的支架而在组装过程中起重要作用。

赖氨酰氧化酶样-1(LOXL1)是赖氨酰基氧化酶家族的成员，其通过赖氨酸或羟基赖氨酸侧链的氧化脱胺作用来催化胶原蛋白和弹性蛋白的交联。所得到的ε-醛赖氨酸残基可以自发地与邻近肽醛或与肽酰基赖氨酸的ε-氨基缩合产生共价交联键(Lucero等，Cell Mol.LifeSci.，2006年10月；63(19-20)：2304-16)。LOXL1是与弹性蛋白纤维有关的胞外酶(Noblesse等，J.Invest.Dermatol.，2004年3月；122(3)：621-30.)。LOXL1在皮肤等效物的表皮及真皮中以及在人类皮肤中表达。LOXL1对于弹性纤维形成和弹性纤维体内平衡的保持极为重要。LOXL1敲除小鼠所具有的结缔组织表型的特征在于由弹性蛋白含量降低所导致的雌性动物中骨盆松弛和肺部空气间隙增大(Liu等，Nat.Genet.，2004年2月，36(2)：178-82)。超结构分析显示肺和皮肤中的弹性纤维发育不良、支离破碎和不连续。另外，缺少LOXL1的小鼠在产后子宫中不会沉积正常的弹性纤维并伴随弹性蛋白原积聚产生了皮肤松弛和血管异常。最近的研究显示，与儿童的成纤维细胞相比，成人皮肤成纤维细胞中的LOXL1mRNA水平下降(Genizo等，Exp.Dermatol.，2006年8月；15(8)：574-81)。

U.S.专利公开No.2005/0188427，将其公开内容在此引入作为参考，其公开了治疗患有与弹性纤维丧失有关病症(如皮肤松弛或起皱纹)的患者的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的LOXL1增强剂。认为LOXL1增强剂是LOXL1多肽或其活性片段，或编码LOXL1多肽或其活性片段的核酸。还认为LOXL1增强剂包括通过该专利公开中公开的筛选方法所识别的小分子或其他治疗性化合物。U.S.专利公开No.2005/0188427中未公开肽形式以外的氨基酸来增强LOXL1表达的用途。

氨基酸已经成为化妆品中日益重要的成分。例如，已经将多种天然氨基酸掺入化妆品中作为胶原蛋白和弹性蛋白合成的结构单元，用于保湿、增强皮肤屏障、降低皮脂腺活力及其他功能特性。然而，非天然、非成蛋白质性氨基酸的使用在化妆品工业中受到较少关注。迄今为止，非天然氨基酸的使用主要受限于赋予功能肽水解稳定性。按照定义，非成蛋白质性氨基酸不会在新蛋白质合成中结合至蛋白质中，且因此预测局部使用非成蛋白质性氨基酸不会在皮肤中导致新蛋白质的合成和皮肤回春益处。非天然、非成蛋白质性氨基酸的内在功能在很大程度上被忽略。迄今为止，认为并不了解非天然、非成蛋白质性氨基酸增强LOXL-1及调节与皮肤衰老有关的其他途径的能力。

因此，本发明的目的在于提供使用非天然、非成蛋白质性氨基酸来增强皮肤中LOXL-1产生的新型化妆品组合物和方法。本发明的再一个目的在于提供使用非天然、非成蛋白质性氨基酸来改善皮肤外观的化妆品组合物和方法，这些方法包括治疗、逆转和/或预防衰老现象(例如，皮肤皱纹)。

提供以上的讨论仅为更好地了解该技术领域所遇到问题的实质，且不应以任何方式理解为认可是现有技术且不应将本文对任何参考文献的引用理解为认可该参考文献构成本申请的“现有技术”。

发明概述

根据之前的目的和其他的，令人惊讶地发现特定的非成蛋白质性氨基酸是LOXL-1的强效刺激剂，并且由于LOXL-1能够重塑和保持皮肤中的弹性蛋白纤维，因此期望能提供多种皮肤益处。如本文更全面地描述，除了LOXL-1刺激外，预期非成蛋白质性氨基酸能在涉及皮肤衰老的一种或多种额外生物途径中起有益作用，尽管这些额外益处并不严格需要。