[发明专利]大环化合物的制备方法

说明书

本发明涉及下式的大环HCV蛋白酶抑制剂化合物的新制备方法：

其中R¹是氨基保护基且X是卤素。

特别是下式的HCV蛋白酶抑制剂化合物已经被提出用于临床前开发。

合成式VII大环化合物的关键步骤是在适宜的关环置换催化剂存在下二烯化合物的关环置换(RCM)反应。

根据PCT公开WO 2005/037214或PCT公开WO 2007/015824，下式的二烯化合物

在Nolan或Hoveyda催化剂存在下进行RCM，以形成下式的大环酯，

羟基官能团的取代依据下一步所施行的技术水平。

已经发现，本领域所公开的RCM由于中等收率和低催化剂选择性而具有较低的反应性能，这导致低效能和高成本。

因此，本发明的目的是找到可用于工业规模且能克服本领域中已知缺点的改进方法。

已经发现，用如下所概述的本发明方法可以实现这种目的。

下式的大环化合物的制备方法

其中R¹是氨基保护基且X是卤素原子，

包括以下一个或多个步骤：

a)使下式的二烯化合物

其中R¹是氨基保护基，R²是C_1-4-烷基且X是卤素，在五配位钌(II)卡宾配合物催化剂存在下进行关环置换，以形成下式的大环酯：

其中R¹是氨基保护基，R²是C_1-4-烷基且X是卤素；

b)使式I的大环酯在碱存在下水解，以形成下式的大环酸：

其中R¹是氨基保护基且X是卤素；

c)通过偶联式XX的大环酸与环丙基磺酰胺，形成下式的大环磺酰胺：

其中R¹是氨基保护基且X是卤素，且

d)用钠碱处理式XXI的大环磺酰亚胺，以形成式VII的大环化合物。

提出下述定义来举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

术语“氨基保护基”是指习惯上用于妨碍氨基反应性的任何取代基。适宜的氨基保护基描述于Green T.，“有机合成中的保护基”，第7章，JohnWiley and Sons Inc.，1991，309-385。适宜的氨基保护基为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc。如对于R¹所定义，优选的氨基保护基为Boc。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。优选的卤素通常是氯，然而对X来说，优选的卤素为氟。

在优选的实施方案中，下式的部分

表示

单独或与其它基团组合的术语“C_1-6-烷基”是指1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的支链或直链单价饱和脂族烃基。该术语进一步由以下基团例示，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和戊基或己基及其异构体。

本文对于R²所用的术语“C_1-4-烷基”是指1至4个碳原子的支链或直链单价饱和脂族烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，优选乙基。

单独或与其它基团组合的术语“C_2-6-链烯基”是指2至6个碳原子、优选2至4个碳原子的支链或直链单价不饱和脂族烃基。该术语进一步由以下基团例示，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基及其异构体。优选的链烯基是乙烯基。

单独或与其它基团组合的术语“C_2-6-炔基”是指2至6个碳原子、优选2至4个碳原子的支链或直链单价不饱和脂族烃基。该术语进一步由以下基团例示，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基及其异构体。

术语“卤素-C_1-6-烷基”是指卤素取代的C_1-6-烷基，其中卤素具有上述的含义。优选的“卤素-C_1-6-烷基”是氟代的C_1-6-烷基，例如CF₃、CH₂CF₃、CH(CF₃)₂、CH(CH₃)(CF₃)、C₄F₉。