[发明专利]氨基苯并咪唑脲类的生产方法和中间体

权利要求书

1.式1的1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备方法：

所述方法包括：

i)提供3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(式2)和4-溴-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺(式3)，

ii)使式2的化合物和式3的化合物在包含水、有机溶剂、碱和过渡金属催化剂的双相混合物中交叉偶合，得到式4的4-(5-氟吡啶-3-基)-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺，

iii)还原式4的化合物，得到式5的5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺，

iv)使式5的化合物与式6的化合物，

在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应，得到式1的化合物。

2.权利要求1的方法，其中ii)中的所述有机溶剂是非质子溶剂。

3.权利要求2的方法，其中所述非质子溶剂是1，2-二甲氧基乙烷或二烷。

4.权利要求1-3任一项的方法，其中ii)中的所述碱是无机碱。

5.权利要求4的方法，其中所述无机碱选自碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。

6.权利要求1-5任一项的方法，其中ii)中的所述过渡金属催化剂是钯基催化剂。

7.权利要求6的方法，其中所述钯基催化剂是乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。

8.权利要求1-7任一项的方法，其中ii)中的所述双相混合物还包含膦配体。

9.权利要求8的方法，其中所述膦配体是三芳基膦配体或三烷基膦配体。

10.权利要求9的方法，其中所述膦配体是选自三苯基膦的三芳基膦配体。

11.权利要求1-10任一项的方法，其中ii)中的所述双相混合物还包含相转移催化剂。

12.权利要求11的方法，其中所述相转移催化剂是溴化十六烷基三甲铵。

13.权利要求1-12任一项的方法，其中ii)的所述交叉偶合反应在75℃-120℃进行。

14.权利要求13的方法，其中所述交叉偶合反应在80℃-100℃进行。

15.权利要求14的方法，其中所述交叉偶合反应在80℃-90℃进行。

16.权利要求1-15任一项的方法，其中在iii)中在包括适宜氢气氛和适宜有机溶剂的催化氢化条件下还原式4的化合物。

17.权利要求16的方法，其中所述催化氢化条件包括钯金属催化剂/碳、1-10个大气压的氢气氛和选自非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的有机溶剂。

18.权利要求17的方法，其中所述钯金属催化剂是1％-30％重量的钯金属/碳，所述氢气氛是1-6个大气压，且所述有机溶剂是选自甲醇或乙醇的质子溶剂或选自N，N-二甲基乙酰胺的非质子溶剂。

19.权利要求18的方法，其中所述钯金属催化剂是5％-10％重量的钯金属/碳，所述氢气氛是1-5个大气压，且所述有机溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。

20.权利要求1-19任一项的方法，其中iv)中的所述有机溶剂是非质子溶剂。

21.权利要求20的方法，其中所述非质子溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷。

22.权利要求1的方法，其中式6的化合物作为在非质子溶剂中的溶液使用。

23.权利要求22的方法，其中式6的化合物作为在1，2-二甲氧基乙烷中的溶液使用。

24.权利要求1的方法，其中式6的化合物作为固体形式使用。

25.权利要求20的方法，其中iv)中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至pH 2-5的含水缓冲液。

26.权利要求25的方法，其中将所述含水缓冲液调节至pH 3-4。