[发明专利]制备2-(取代的苯基)-2羟基-乙基氨基甲酸酯的改进方法

权利要求书

1.一种制备式I化合物的方法：

式I

其中：

R¹选自Cl、F和Br；

所述方法包括使用硼氢化锂使式II酯中间体还原为式III醇，其继续进行随后的反应而变成式I化合物，

式II                式III

其中PG是由醚衍生的保护基团，其中所述醚选自2-甲氧基-1-丙烯、二氢吡喃、甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚和5，6-二氢-4-甲氧基-2H-吡喃。

2.权利要求1的方法，其中R¹是2-氯代。

3.权利要求2的方法，其还包括以下的步骤a和b，

a)用C_(1-4)醇使(S)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸酯化，

(S)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸

所述C_(1-4)醇选自：甲醇、乙醇、正-丙醇、异-丙醇、正-丁醇、异-丁醇、仲-丁醇和叔-丁醇，其中所述酯化的特征是使用：0.025至0.4当量的三氯氧磷以得到式IV酯，

式IV

b)保护式IV化合物的醇部分，其中所述保护的特征是采用由来自先前反应的三氯氧磷的残留酸控制的酸催化作用和选自以下的醚：2-甲氧基-1-丙烯、二氢吡喃、甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚和5，6-二氢-4-甲氧基-2H-吡喃，以得到式II化合物，其中R¹是2-氯代和PG如在式II中定义。

式II

4.权利要求3的方法，其还包括如下所示的步骤d、e、f和g：

d)使式III醇

式III

与羰基化合物反应

其中X和Y为独立选自溴代、氯代、咪唑基和苯氧基的离去基团；

其中所述反应的特征是反应温度为：-10至65℃，得到式V羰基化合物，

式V

e)使式V化合物与氢氧化铵或氨反应，

其中所述反应的特征是反应温度为：0至55℃

以形成式VI的氨基甲酸酯，

式VI

f)使式VI的氨基甲酸酯去保护，其中所述去保护的特征是使用选自磷酸、盐酸和硫酸的酸以形成(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯

(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯

g)使(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯重结晶，其中所述重结晶的特征是受控的冷却梯度。

5.一种制备(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯的方法

(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯

所述方法包括采用如下描述的步骤a、b和c：

a)使(S)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸甲酯化，

(S)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸

其中所述酯化的特征是使用0.1当量的三氯氧磷，得到(S)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸甲酯，

(S)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸甲酯

b)保护(S)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸甲酯，其中所述保护的特征是采用由来自先前反应的三氯氧磷的残留酸控制的酸催化作用和2-甲氧基-1-丙烯，得到(S)-(2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酸甲酯，

(S)-(2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酸甲酯

c)使(S)-(2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酸甲酯还原，其中所述还原的特征是使用LiBH₄，以得到(S)-2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙醇，其继续进行随后的反应而变成(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯。

(S)-2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙醇

6.一种制备(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯的方法：

(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯

所述方法包括采用如下描述的步骤a、b、c、d、e、f和g：

a)使(S)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸甲酯化：

(S)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸

其中所述甲酯化的特征是使用：

10当量的甲醇，

0.1当量的三氯氧磷，

反应温度：40至50℃，

部分浓缩和

甲苯共溶剂；

得到(S)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸甲酯，

(S)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸甲酯

b)保护(S)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸甲酯，其中所述保护的特征是采用：

通过来自之前步骤的三氯氧磷的残留酸控制的酸催化作用，

加入1.6当量的异丙烯基甲基醚至反应混合物中，和

1份用水的提取物；

得到(S)-(2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酸甲酯，

(S)-(2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酸甲酯

c)使(S)-(2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酸甲酯还原，其中所述还原的特征是使用：

LiBH₄，

反应温度：40至50℃，

蒸馏THF和丙酮和异丙醇(后者在通过丙酮还原的后处理程序中形成)，和

2份用氢氧化钠溶液和NaCl-溶液的提取物；

得到(S)-2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙醇，

(S)-2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙醇

e)使(S)-咪唑-1-羧酸2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯

(S)-咪唑-1-羧酸2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯

与氢氧化铵反应，其中所述反应的特征是

1.60当量的氢氧化铵，和

反应温度：40至50℃

形成(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯，

(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯

f)使(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯去保护，其中所述去保护的特征是

加入2当量的硫酸水溶液，和

反应温度：40至50℃

形成(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯，

(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯

g)使(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯重结晶，其中所述重结晶的特征是

甲醇/水1∶4，和

采用受控的温度梯度。