[发明专利]胰岛素降解酶晶体

权利要求书

1.胰岛素降解酶(IDE)多肽的apo晶体，其中所述晶体属于空间群P2₁。

2.如权利要求1所述的apo晶体，其中所述晶体具有a＝78±3b＝115±3c＝124±3β＝97±3°的晶胞尺寸。

3.IDE多肽和变构配体的共晶体，其中所述晶体属于空间群P2₁。

4.如权利要求3所述的共晶体，其中所述晶体具有a＝78±3b＝115±3c＝123±3β＝97±3°的晶胞尺寸。

5.如权利要求3或4所述的共晶体，其中所述变构配体是1H-吲哚-7-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺。

6.如权利要求1或2所述的晶体或权利要求3-5所述的共晶体，其中所述IDE多肽是包括与Seq.Id.No.2的多肽具有至少80％、优选至少85％，更优选至少90％，最优选至少95％的相似性的序列的多肽。

7.如权利要求6所述的晶体或共晶体，其中所述IDE多肽包括Seq.Id.No.2的氨基酸43-1018。

8.一种使IDE多肽结晶的方法，所述方法包括：

a)提供所述IDE多肽的水溶液，

b)使用0％-30％(w/v)PEG和5-15％乙二醇的缓冲储备溶液通过蒸汽扩散或微量配液生长晶体，其中所述PEG具有200Da-20kDa的平均分子量。

9.一种使IDE多肽与配体共结晶的方法，该方法包括：

a)提供所述多肽的水溶液，

b)向所述多肽的水溶液中加入摩尔过量的变构配体，和

c)使用0％-30％(w/v)PEG和5-15％乙二醇的缓冲储备溶液通过蒸汽扩散或微量配液生长晶体，其中所述PEG具有200Da-20kDa的平均分子量。

10.通过权利要求8或9所述的方法获得的apo晶体或共晶体。

11.一种识别可与IDE多肽的变构位点结合的化合物的方法，包括以下的步骤：

a)使用图2的原子坐标±不超过2的与所述氨基酸的主链原子的均方根偏差由所述IDE多肽的三维模型确定所述IDE多肽的变构位点；和

b)进行计算机拟合分析以识别可与所述IDE变构位点结合的化合物。

12.如权利要求11所述的方法，包括以下的步骤：

a)使用残基L201，F202，Q203，L204，K205，T208，Y302，I304，Y314，V315，T316，F317，E364，I374，N376，R472，V478，A479，V481的图2的相对结构数据坐标±不超过2的与所述氨基酸的主链原子的均方根偏差生成IDE的所述变构位点的三维模型；以及

b)进行计算机拟合分析以识别IDE的变构配体。

13.IDE多肽的apo晶体或共晶体，其具有由图1或图2的坐标限定的结构，任选地以小于2.0的均方根偏差变化。

14.基本上如本文前面所述，特别是参照前述实施例的多肽、晶体和方法。