[发明专利]使用β-受体阻滞剂治疗心脏病

说明书

技术领域

本发明涉及一种使用β-肾上腺素受体阻滞剂逆转患有心脏病的动物的心脏电生理重塑(electrophysiological cardiac remodeling)的方法。

背景技术

已知β-肾上腺素受体阻滞剂主要通过阻断心脏选择性β1-受体对心血管系统施予正性作用。多种不同的β-肾上腺素受体阻滞剂(例如，普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、卡维地洛以及比索洛尔)被批准用于治疗人类心血管疾病。由于其负性变力和变时作用，β-受体阻滞剂直接改进心脏工作负荷的血液动力经济学。β-受体阻滞剂用于治疗人类收缩功能有限的稳定性慢性心力衰竭、快速性心律失常、高动力心脏综合征和用于治疗高血压、冠状动脉疾病(CAD)以及预防心肌梗死。

在犬中，慢性瓣膜性心脏病(CVHD)[也称为二尖瓣反流(MR)]是最常见的心血管疾病，占犬的所有心血管疾病病例的大约75％。该疾病与年龄高度相关，通常发生于较小的种属中，例如查理王骑士猎犬、贵宾犬、吉娃娃犬、猎狐梗、以及腊肠犬。该心血管疾病的发病机理可被看作包括三个主要的时期。在第一期中，具有心脏的损伤，但在许多情况中，这无法识别和无症状。在第二期中，具有通过交感神经系统激活(心率增加＝正性变时，传导速率＝正性变传导，以及收缩性增加＝正性变力)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活以及通过多种细胞因子的详细描述对于进展的起始损伤的代偿，以确保心输出量。该期的特征通常为心脏病的体征，例如，心脏肥大或心脏杂音，通过超声心动图或胸部放射照片在诊断上是明显的，但在临床上无症状。在第三期中，心力衰竭发病。在该期，由于慢性代偿机制(交感神经激活增加)失效而导致心输出量不足，其特征是如运动不耐受、咳嗽以及咳喘的临床症状，这是由于肺充血后肺水肿或渗出而导致。

目前，对于第一期和第二期具有血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和钙增敏剂的临床研究，然而，这些药物没有显示逆转患有心脏病的动物的心脏电生理重塑的征象。还认为对于第一期的治疗可由修复起始损伤或基础的分子机制组成，即，逆转或减缓心脏重塑，然而，这样的修复目前尚未知。对于第三期症状性心力衰竭的典型治疗包括利尿疗法，以解决例如肺水肿，和通过ACE抑制剂(周围血管扩张)减少后负荷(增加心输出量)。在心房纤维颤动的情况或如果需要正性收缩力，则给予毛地黄糖苷，例如地高辛。β-阻滞剂也被用于治疗患有心脏病的犬。已知这些使用利尿剂和ACE抑制剂的治疗方案引起犬的若干问题。首先，难以确定每只犬所需的利尿剂的确切剂量。一旦确定，则该剂量常常接近导致电解质紊乱、脱水以及发展为肾前性氮质血症的剂量。ACE抑制剂和利尿剂的联合使用危及肾脏正常的代偿机制之一(出球微动脉的血管收缩)，并且如果一开始使用过多的利尿剂剂量可导致尿素氮(BUN)和肌酐升高。尽管β-阻滞剂提供了某些益处，例如，上调先前下调的β-受体和改进心脏性能，但看不到这些益处维持几个月。最后，即使使用这些治疗，第三期心力衰竭发病后犬的平均存活较短。

由此，需要一种治疗第二期的犬使得延迟或预防第三期心力衰竭发病的方法。具体地，需要一种逆转患有心脏病的犬的心脏电生理重塑的方法。

优选实施方式的详述

有利地，本发明提供了一种逆转患有心脏病的犬的心脏电生理重塑的方法。

I.心脏电生理重塑

慢性瓣膜性心脏病(CVHD)是由房室(AV)瓣膜的进行性粘液瘤变性引起。如上所述，心血管疾病可被看作包括三个主要的时期。在第一期中，具有房室瓣膜的起始损伤，但这通常无法识别和无症状。在第二期代偿机制中，机体的交感神经系统(SNS)开始具有支持性，但SNS的长期激活给予了最终损害心脏和导致心力衰竭的有害作用。SNS通过增加心率、传导速率以及收缩性和RAAS以及通过多种细胞因子的详细描述而对损伤试图进行代偿。去甲肾上腺素(NE)是该期心脏肾上腺素能活动的主要信号分子，是心脏毒性(病理性心肌损伤)、心脏肥大的强力介质，和细胞凋亡的强激活剂。交感神经传动增加也对心区的离心性肥厚起作用，导致患有心脏病的犬的左心室肥大和腔室扩大、心脏质量增加、纤维滑脱、间质胶原丧失以及电生理学改变。所有这些适应性过程被称为本文所使用的心脏电生理重塑，其从生理学角度看具有病理性，具有心脏活动改变的特征，特别具有动作电位的曲线形状和持续时间的改变以及心肌跨细胞膜钾电流改变的特征。