[发明专利]大环内酯类抗菌剂的制备方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请依据35U.S.C.§119(e)，要求2007年10月25日提交的美国临时申请系列号60/982,446的权益，其公开通过引用结合于本文中。

技术领域

本文所述的发明涉及大环内酯类抗菌剂的制备方法。具体说来，本发明涉及制备包含1，2，3-三唑取代的侧链的酮内酯和其它大环内酯的中间体和方法。

背景和概述

用于各种传染病的大环内酯是熟知的。红霉素是引入临床实践的第一种这类化合物。其后，其它大环内酯，包括酮内酯就其治疗广泛范围的疾病状态的能力引起了极大的注意。尤其是，大环内酯是治疗细菌、原虫和病毒感染的疗法的重要组成部分。另外，大环内酯常常用于对青霉素过敏的患者。

作为其广泛用途的示例，已经发现大环内酯化合物有效治疗和预防由广谱细菌和原虫性感染引起的感染。它们还用于呼吸道感染和软组织感染。发现大环内酯类抗菌剂对β-溶血性链球菌、肺炎双球菌、葡萄球菌和肠球菌有效。还发现它们有效抗支原体、分枝杆菌、某些立克次体和衣原体。

大环内酯化合物以存在大内酯环为特征，它通常是14、15或16-元大环内酯，它可连接一个或多个糖，包括脱氧糖例如克拉定糖和德糖胺。例如，红霉素是包含两个糖部分的14-元大环内酯。螺旋霉素属于包含16-元环的第二代大环内酯化合物。例如，第三代大环内酯化合物包括红霉素A的半合成衍生物，诸如阿奇霉素和克拉霉素。最后，酮内酯代表由于其酸稳定性和最重要的是由于其抗耐其它大环内酯的有机体的优异活性而近来受到很大关注的更新的一类大环内酯类抗菌剂。如红霉素一样，酮内酯类是以在C-3位的酮基为特征的14-元环大环内酯衍生物(Curr.Med.Chem.，“抗感染药”，1：15-34(2002))。目前几种酮内酯化合物正处于临床研究中；然而，泰利霉素(美国专利号5,635,485)是这个家族中要被核准使用的第一个化合物。

Liang等在美国专利申请公布号2006/0100164中，其公开通过引用结合于本文中，描述一类新系列的化合物及其示例性合成。这些新化合物表现出优异的抗病原生物，包括对目前疗法已经表现出抗性的那些病原生物的抑制活性。具体说来，Liang等描述包含式(I)的那些化合物：

及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，其中

R¹是单糖或多糖；

A是-CH₂-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NHS(O)2-；

B是-(CH₂)_n-，其中的n是介于0-10的整数，或B是2-10个碳的不饱和碳链，它可含有任何链烯基或炔基；

C表示在各种情况下独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、氨基芳基、烷基氨基芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、ureyl和氨基甲酰基的1或2个取代基，它们中的每一个任选被取代；

V是-C(O)-、-C(＝NR¹¹)-、-CH(NR¹²R¹³)-或-N(R¹⁴)CH₂-；其中R¹¹是羟基或烷氧基，R¹²和R¹³各独立选自氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、ureyl和氨基甲酰基；和R¹⁴是氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、ureyl或氨基甲酰基；

W是氢、F、Cl、Br、I或OH；和

X是氢；和Y是OR⁷；其中R⁷是氢、包括氨基糖或卤代基糖的单糖或二糖、烷基、芳基、杂芳基、酰基诸如4-硝基-苯乙酰基和2-吡啶基乙酰基或-C(O)NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹各独立选自氢、羟基、烷基、芳烷基、烷基芳基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、二甲基氨基烷基、酰基、磺酰基、ureyl和氨基甲酰基；或X和Y与所连接的碳结合在一起，形成C＝O。