[发明专利]用于治疗癌症的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2007年11月2日提交的美国临时申请号US60/985,196的利益，该文献整体引入作为参考。

发明背景

宫颈癌是女性中占第二位最常见的癌症诊断，当今与高危人型乳头瘤病毒感染99.7％相关。例如，在2007年，国家癌症研究所(National Cancer Institute)报道：估计3,670例死亡归因于这种类型的癌症，并且在美国女性中诊断出约11,150例新病例。此外，全世界每年有大约400,000例宫颈癌和接近200,000例死亡。人型乳头瘤病毒(HPVs)是世界上最常见的性传播疾病病因之一。总体上，50-75％的性活跃男性和女性在其生命的某个时间点感染生殖器HPV感染。据估计，仅在美国每年有550万人感染HPV，目前至少有2000万人被感染。根据它们与宫颈癌或与良性宫颈损害或结构不良的联系，已经将超过100种不同的HPV分离物大概地细分为高危和低危亚型。

许多证据意味着HPV感染是宫颈癌的病原。20世纪80年代的多项研究报道了在宫颈结构不良(cervical dysplasias)、癌症和来源于宫颈癌的细胞系中存在HPV变体。其它研究证实来自致癌HPV 18的基因组的E6-E7区在宫颈癌细胞中被选择性地保留(这提示HPV感染可以是病因)，并且E6-E7区的连续表达是维持无限增殖化或癌性状态所必需的。下一年，Sedman等人证实：来自HPV 16的E6-E7基因足以使培养物中的人角质形成细胞无限增殖。Barbosa等人证实：尽管来自高危HPVs的E6-E7基因可以转化细胞系，但是来自低危或非致癌变体如HPV 6和HPV 11的E6-E7区不能转化人角质形成细胞。后来，Pillai等人在623份处于肿瘤发展各阶段的宫颈组织样品中通过原位杂交检查了HPV16和18感染以及通过免疫细胞化学检查了E6蛋白表达，发现组织异常和HPV感染之间存在显著相关性。

迄今为止所表征的人型乳头瘤病毒与限于皮肤上皮层或口腔、咽、呼吸道和最重要的是肛门生殖区粘膜的损害相关。特定的人型乳头瘤病毒类型(包括HPV 6和11)通常引起良性粘膜损害，而其它类型如HPV 16、18和许多其它病毒株主要在高级别损害和癌症中发现。感染粘膜表面的各类型的人型乳头瘤病毒(HPV)已经在宫颈癌、肛门癌、阴茎癌、喉癌和口腔癌、偶发的甲周癌(periungal carcinomas)以及良性肛门生殖器疣中作为致病因素被牵涉。对具体HPV类型的鉴别用于鉴别具有癌前损害的患者，这些患者处于发展为恶性病的危险中。尽管在一些感染了人型乳头瘤病毒的人中存在看得见的肛门生殖器损害，但是大部分具有HPV生殖道感染的个体没有临床上明显的疾病，但是分析宫颈涂片中存在的细胞形态学特征可以用于检测HPV感染。巴帕尼科拉乌试验(Papanicolaou test)是一种有价值的筛选工具，但是它们由于不合宜的假阳性和假阴性试验结果而遗漏了大比例的感染HPV的人。此外，它们不适合在全世界测试，因为对结果的解释需要受过训练的病理学家。由于巴帕尼科拉乌试验的应用和成功率有限，所以很多感染HPV的个体不能接受及时的诊断，这一问题阻碍了在出现临床症状前给予治疗的努力。对于早期和准确地诊断致癌HPV感染以及对于针对病因性HPV感染的治疗(通过较早地干预疾病进程来预防宫颈癌发展)而言存在明显未得到满足的需求。

因为治疗通常在临床症状发作后施用，所以目前的治疗模式聚焦于实际的宫颈结构不良而不是潜在的HPV感染。每年，女性由临床医师进行宫颈结构不良筛选，用表面切除技术(superficial ablative techniques)、包括低温外科手术、激光切除(laser ablation)和割除进行治疗。当疾病发展时，治疗选择变得更具有侵害性，包括次全子宫切除术或子宫根治术、放射或化疗法。所有这些治疗都是侵害性的，并且可能导致或肯定导致永久性不育。此外，手术除去组织由于如下事实不能保证所有被感染的细胞已经被清除：一些转化细胞可能还没有呈现出与HPV感染有关的形态学改变。

所要求保护的发明的概述

本发明提供了符合下文所述通式的化合物。该化合物优选抑制HPVE6蛋白与多肽的结合，所述多肽包含来自MAGI-1的第一PDZ结构域的氨基酸序列。

本发明还提供了包含该化合物的药物组合物。该组合物优选在GMP条件下制备。优选以至少99％纯的形式提供本发明的化合物。