[发明专利]用于治疗甲的疾病的组合物和方法

说明书

发明领域

本发明涉及治疗甲和甲床的疾病的领域。具体地，本发明涉及用于治疗病症诸如甲癣或涉及甲的银屑病的方法。

发明背景

甲癣是一种由酵母菌、皮肤真菌或其它霉菌引起的甲单位的真菌病，占所有人类甲病症的将近50％。在约80％的甲癣病例中，趾甲受感染，而剩余的20％中，指甲受感染。该疾病的症状包括裂开的、增厚的、硬化的和粗糙的甲板。

甲的另一种常见的病症是银屑病甲(nail psoriasis)，其侵袭高达50％的罹患银屑病的患者。特有的银屑病甲症状包括凹陷，它看起来像排列在甲体表面上的间断的(punctuated)或不规则形状的凹陷；甲床变色；甲剥离或甲体与甲床分离；甲下角化；或甲体异常。人类和其它动物的涉及甲的其他疾病和病症包括甲床炎、嵌甲、甲营养不良、甲弯曲、甲剥离、脱甲病、甲床角化、甲脱落、甲沟炎、反甲、甲下血肿和蹄叶炎。

甲板厚、硬且致密，是药物渗透难以克服的障碍。虽然甲材料在许多方面类似于皮肤的角质层，但是甲主要是由硬角蛋白组成，该角蛋白是高度二硫键连接的并且厚度是角质层的约100倍。

人们已经提出各种局部疗法用于治疗甲病症诸如甲癣。甲胶、涂层、磨光剂、釉质和甲油已经有描述。Bohn，美国专利4,957,730描述了含有水不溶性的成膜物质和抗霉菌化合物的甲油。Ferro，美国专利5,120,530描述了含有在季铵基丙烯酸共聚物中的阿莫罗芬的抗霉菌甲油。该水不溶性成膜剂是具有低含量季铵基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物。Bohn，美国专利5,264,206描述了具有抗霉菌活性的甲胶，其含有抗霉菌剂和水不溶性成膜剂，包括聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯和丙烯酸的共聚物、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物。Wohlrab，美国专利5,346,692描述了用于治疗甲癣的甲胶，其由成膜剂、抗霉菌活性物质和尿素组成，当施用所述胶时，所述抗霉菌剂和尿素从所述胶中释放出来。优选的制剂包含作为成膜剂的纤维素衍生物、作为抗霉菌剂的克霉唑、作为增塑剂的邻苯二甲酸二丁酯、和作为溶剂的丙酮与乙醇的混合物。Nimni，美国专利5,487,776描述了甲胶组合物，在有机溶剂体系蒸发时，所述组合物形成含有灰黄霉素的水可渗透性薄膜，其中，一部分灰黄霉素在溶液中，一部分灰黄霉素作为胶态的悬浮液存在。Chaudhuri，美国专利6,143,794描述了用于治疗甲真菌感染的局部制剂，它包含抗真菌剂、溶剂、胶凝剂、促粘合剂、成膜剂、表面活性剂和任选的角质层分离剂。所有这些专利和公布都描述了施用于甲的产品，它们形成含有药物的实体的甲涂层或膜，所述药物由此渗透至甲中。这些方法没有一种已经证明可一贯有效地治疗甲病症诸如甲癣。

利用公开的化合物来提高通过甲的渗透性的各种局部疗法已有描述。Knowles，美国专利5,652,256描述了乙酸甲酯作为提高渗透的化合物与萘替芬、或者与硫康唑和萘替芬组合作为局部凝胶用于甲的真菌治疗的用途。Sorenson，美国专利5,972,317公开蛋白水解酶诸如木瓜蛋白酶(通过浸泡在该酶溶液中的垫子递送)造成更可渗透的甲。Sun，美国专利6,231,875描述了用于加强穿过甲和皮肤的输送的抗真菌药的酸化的组合物。Reeves，美国专利6,391,879描述了溶解在聚乙二醇和DMSO的无水混合物中的抗真菌剂的组合。虽然据报道这些和其他加强的渗透制剂提高了穿过甲的渗透性，但是，它们还未显示出在临床上可有效地治疗甲的病症诸如甲癣。

因为通过向受累的甲局部施用药物组合物来对甲床用药难以获得临床上有效的浓度，所以，甲病症(诸如甲癣)通常用全身用药法或除去甲后局部用药法来治疗。甲癣和其他甲病症的全身疗法经常不令人满意，因为治疗必须持续长时间，经常是许多周或月，并且药物对受累甲以外的其它组织具有作用。已经证明抗真菌化合物(诸如咪康唑和酮康唑)在甲除去后可有效地局部治疗甲癣。然而，显然地，如果剧烈度较小的治疗方法有效的话，除去指甲是大多数罹患甲癣的个体不愿经历的措施。