[发明专利]抗CD40抗体的应用

说明书

发明领域

本发明涉及抗CD40抗体在治疗B细胞肿瘤生长相关疾病或病症中的新应用。本发明特别可用于治疗先前曾给予过(i)CHOP，(ii)嵌合抗-CD20单克隆抗体利妥昔单抗，或(iii)CHOP与利妥昔单抗联用治疗过的患者。

发明背景

CD40是存在于人正常B细胞和肿瘤B细胞表面的一种50-55kDa细胞表面抗原。B-细胞系的肿瘤恶性B细胞表达CD40，其存活和增殖看来依赖于CD40信号传导。低级和高级B细胞淋巴瘤、急性B细胞淋巴母细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病和霍奇金病患者的转化细胞均表达CD40。在急性髓母细胞性白血病和50％AIDS相关性淋巴瘤中也检测到CD40表达。

抗CD40抗体及其应用已有描述，例如，已公开的WO 2005/044294、WO2005/044304、WO 2005/044305、WO 2005/044306、WO 2005/044307、WO2005/044854、WO 2005/044855、WO 2006/073443、WO 2006/125117、WO2006/125143、WO 2007/053661和WO 2007/053767共有国际专利申请。这些申请特别公开了人抗CD40单克隆IgG₁抗体，其中称为CHIR-12.12(但现在称为HCD122)的单克隆抗体系通过免疫接种携带人IgG₁重链基因座和人κ轻链基因座的转基因小鼠而产生(捷诺小鼠技术公司(technology)；加州阿布吉尼克斯(Abgenix，California))。这些申请还披露了抗CD40抗体如HCD122在治疗B细胞肿瘤生长相关疾病或病症中的应用。

尽管任何一种现有治疗剂对患者可能有益，但还需要降低毒性以及改善治疗结果的方法。此外，由于原始耐药性或治疗过程产生的耐药性，许多疾病或病症单用一种药物治疗常常变得难治。因此，能改善单用一种药物治疗疗效的任何联合疗法的发现都是最令人感兴趣的。

附图简述

图1显示了RL DLBCL异种移植模型中不同处理提供的抗肿瘤活性的研究结果(见实施例1)。

图2显示了CD40L和HCD122对SU-DHL-4细胞的CHOP细胞毒性影响的研究结果。

图3显示了CD40L和HCD122对RL和SU-DHL-4细胞系NFkB信号传导影响的研究结果。

图4显示了CD40L和HCD122对RL细胞中某些细胞表面粘附分子表达影响的研究结果。

图5显示了CD40L和HCD122对SU-DHL-4细胞中某些细胞表面粘附分子表达影响的研究结果。

图6显示了CD40L和HCD122对SU-DHL-4细胞体外聚集影响的研究结果。

发明详述

本发明提供治疗B细胞肿瘤生长相关疾病或病症人类患者的方法。所述方法包括用(i)抗-CD40抗体和(ii)环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松(CHOP)联合治疗。发明人发现，体内联合给予这两种已知的治疗药物获得了出乎预料强的治疗效果。发明人发现，这两种疗法联用的效果高于每种疗法各自效果之和，即抗-CD40抗体(如HCD122)和CHOP联用能提供协同疗效。不想受理论的束缚，发明人认为这种出乎预料强的疗效是由于抗CD40抗体能通过下调NF-kB活性和/或抑制CD40L-诱导的粘附分子表达，从而使B细胞对CHOP细胞毒性敏感所致。

本发明提供了一种治疗B细胞肿瘤生长相关疾病或病症人类患者的方法，所述方法包括给予所述患者环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松(CHOP)并联用抗-CD40抗体。

在一些实施方式中，同时给予患者抗-CD40抗体(本文称为“抗体疗法”)和环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松(CHOP；本文称为“化学疗法”)。在这些实施方式中，抗体疗法可以与化学疗法准确地同时给予(同时给予即两种疗法)。或者，可以与化学疗法大致相同的时间给予抗体疗法(即两种疗法不是精确地同时给予)，例如，在同一次访问医生或其他健康护理专家时。

在其他实施方式中，不同时给予患者抗体疗法和化学疗法，而是以任何顺序依次(连续)给予。在这些实施方式中，本发明方法包括给予患者第一轮化学疗法，然后给予患者第一剂抗-CD40抗体。或者，所述方法包括给予患者第一剂抗-CD40抗体后，再给予患者第一轮化学疗法。在依次给予抗体疗法和化学疗法的实施方式中，给予两种疗法的方式可使两种疗法同时对患者产生疗效(即每种疗法效果重叠期间)，虽然不一定如此。