[发明专利]抗-EDb纤连蛋白抗体-IL-2融合蛋白与结合至B细胞、B祖细胞和/或它们的癌性对应物的分子的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及抗-EDb纤连蛋白抗体-IL-2融合蛋白与结合至B细胞、B祖细胞和/或它们的癌性对应物的分子的组合物以及它们的用途。

背景技术

B细胞非-何杰金氏淋巴瘤(B-NHL)是一类源于B淋巴细胞前体细胞的组织病理学和临床上独特的恶性肿瘤，其属于最常见的一类血液学恶性肿瘤。因此，来自B-NHL患者的恶性淋巴细胞在其细胞表面上表达如CD20、CD23等的特征性B细胞标记。在美国，每年B-NHL引起超过50000例新诊断病例并且占与癌症有关的死亡病例的5％。

利妥昔单抗(R)是一种直接结合至在恶性和正常B细胞群的细胞表面上构成表达的CD20细胞表面表位的嵌合单克隆IgG1抗体。这样，利妥昔单抗(a)引起抗体-依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)，(b)通过补体-依赖性细胞溶解(CDC)和/或补体-依赖性细胞的细胞毒性诱导淋巴瘤细胞死亡，并且(c)在通过利妥昔单抗进行的CD20结合之后直接诱导细胞凋亡。另外，(d)利妥昔单抗可能具有经由来自利妥昔单抗杀灭的恶性B细胞通过抗原呈递细胞的交叉呈递并启动淋巴瘤抗原特异性细胞毒性T细胞而实施的疫苗接种反应(Selenko et al，2001)。

A)ADCC：这种机制涉及抗体的Fc部分与在具有细胞毒性能力的免疫细胞(如单核细胞、自然杀伤细胞和粒细胞)上表达的Fcγ受体的结合，这随后将会导致结合利妥昔单抗的B细胞通过吞噬作用或释放免疫效应器细胞中包含的细胞毒性粒子而被破坏。ADCC目前被认为是利妥昔单抗作用的主要机制。

B)CDC：因为利妥昔单抗的Fc部分结合至补体，因此淋巴瘤细胞死亡能够通过CDC实现。然而，最近发现在遗传缺失补体因子的小鼠体内仍然出现利妥昔单抗诱导的B细胞减损，这缓和了人们最初对该作用机制的热情。

C)细胞凋亡的诱导：体外研究表明，通过利妥昔单抗进行的CD20结合触发了胞内信号传递事件和抗凋亡因子选择性下调的级联。这也将CD20转移到脂筏(lipid raft)中并经由增加的钙离子活动而活化半胱天冬酶(Janas et al，2005)。在CLL患者中，发现在灌注了利妥昔单抗之后，其他潜在机制如ADCC能够在体内被触发之前的很长时间，循环B细胞就表现出对几种半胱天冬酶和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活化作用(Byrd et al，2002)。

D)免疫接种反应/T细胞响应：临床发现，采用利妥昔单抗的复治与比首次治疗更长的中值响应持续时间有关，并且在响应复治的那些患者中，利妥昔单抗的抗肿瘤效果在从循环系统清除抗体之后会持续较长一段时间(Davis et al，2000)，这些都强烈地暗示了所涉及的特异性免疫机制。

用利妥昔单抗作为单药的治疗在患有几乎每种亚型的B-细胞淋巴瘤的患者中产生了显著的响应而不是中度的和持续时间较短的响应。然而，当其与诱导化疗治疗方案组合时才能观察到其最大的受益(Coiffier，2006)。与标准的化疗疗法结合，尤其是与CHOP(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和氢化泼尼松)结合，作为在每个化疗周期第一天进行的90-min静脉输注375mg/m²剂量的利妥昔单抗甚至使患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者的治愈率从单独化疗的38％提高至约52％(Coiffier 2002，GELA OS数据更新，ASH 2007)

在慢性淋巴瘤中，向每一种诱导化疗疗法组合物(FCM、CVP、CHOP、FND)中添加利妥昔单抗，已经导致总体响应和完全缓解率以及疾病发展的时间延迟的显著提高(Marcus，2005；Hiddemann2005)。然而，向化疗疗法中加入利妥昔单抗并不一定会导致临床效果的改善。在患有套细胞淋巴瘤的患者中，与单独使用CHOP疗法的患者相比，用CHOP+利妥昔单抗治疗导致了类似的无进展生存期和总体生存期(Lenz et al，2005)。