[发明专利]具有尿素成分的透皮治疗系统

说明书

透皮治疗系统(TTS)是一种施用于哺乳类动物皮肤的药物剂型，目的在于使得药物经过皮肤吸收后达到全身利用。TTS可以通过确保药物活性物质在血液隔室中较长时间地持续释放，提高给予药物的治疗价值。这种活性物质持续释放的优点首先在于延长了施用间隔期(其导致改善患者的依从性)和药物代谢动力学方面优化了血药浓度-时间曲线，并确保了在较少的副作用的情况下较长的有效时间。利用透皮治疗系统的透皮施用途径带来的其他优点是，较低的用药剂量，改善的胃肠道耐受性和通过避免所谓的“首过效应”而提高的生物利用度。

基于这个优点，多年来TTS得以在各种疾病的治疗中很受欢迎。这些系统把例如雌二醇，尼古丁，醋酸炔诺酮，芬太尼，妥布特罗，炔雌醇，丁丙诺啡和硝酸甘油等活性物质引入治疗中。通常TTS的结构是薄的和层状的，从而借助直接面向皮肤的层(H)与皮肤产生一个至少临时粘附性结合，并经此释放活性物质。通常TTS由药物不通透的背衬层(R)，即所谓的“Backing Layer”，含有活性物质的层(S)，例如一个储库层或基质层，以及用于固定在皮肤上的粘附层(K)，其中此层可以与含药物或者活性物质的层(例如储库层或基质层)是同一层，还有在施用前要揭除的药物不通透的保护层(A)，即所谓的“隔离衬(Release Liner)”组成。

为了改善各活性物质透过皮肤的渗透作用，除了使用不同的固体聚合物(例如聚丙烯酸酯，有机硅，聚异丁烯)，树脂和其他制药助剂，还有各种在室温下呈液态的系统成分，其部分可允许调节附着力和用于改善透皮治疗系统内部的扩散作用又或有助于改善活性物质透过皮肤的渗透作用。

许多已知的活性物质都适合经皮肤施用，例如因为它们基于自身很小的分子量和/或高亲脂性便已经不需要更多的辅助措施就能够通过人类的皮肤。此种范例有活性成分尼古丁，硝酸甘油，类固醇激素和可乐定。尽管如此，迄今为止经透皮途径给药对于许多药物活性物质来说仍不可行，因为它们日剂量过高，不能经由合适的皮肤表面施用。

已经存在许多技术解决方案，建议例如添加促进渗透的物质，运用电压(离子导入)或超声波，还有应用皮肤微创并且至少部分也经实验成功测试。有多种增加活性物质透过皮肤的通量的可能性。但是通常，这些措施都伴随着皮肤相容性的限制，必须进行医生的风险评估，而其结论通常有利于传统的施用形式。

本发明的目的是提供一种透皮治疗系统，它使活性物质透过皮肤的通量显著提高并且同时具有良好的皮肤相容性(或者至少可以接受)。

该发明目的的解决方案的实现是通过添加本来就以少量存在于哺乳动物(例如人类)皮肤中的助剂固体形式的尿素。

尿素以通用形式用作渗透促进剂并不是完全未知的。例如W.Wohlrab(Acta Derm.Venerol 1984，64，233-238)描述了尿素对皮肤渗透的促进影响，这里所指的是一种氢化可的松(Hydrocortison)配制剂作为含尿素的乳剂。

C.K.Kim(Intern.J.of Pharmaceutics 1993，99，109-118)描述了尿素溶液对酮洛芬透过小鼠皮肤渗透的影响。

在V.L.B.Bentley的出版物(Intern.J.of Pharmaceutics1997，146，255-262)中公开了，通过含尿素的凝胶使氢化可的松的渗透作用增强。尿素对人类皮肤的影响也曾被P.Clarys(Skin Pharmacology and Applied Skin Physiology 1999，12，85-89)描述过。

但是迄今仍没有已知的市场通用系统，其中使用高含量的呈固态粗颗粒的尿素。

本发明的主题是用于经皮肤释放药物活性物质的透皮治疗系统(TTS)，其包含活性物质不通透的背衬层(R)和至少一个含活性物质的层(S)，其中面向皮肤的层(H)包含有固体尿素。

优选，TTS中的尿素的重量含量(精确的水含量)占TTS面向皮肤的层(H)的基材的至少20％(m/m)。

此外，本发明涉及一种TTS，其中层(H)中所含的尿素主要是以固态粗晶体的形式存在。

本发明还涉及一种TTS，其中含活性物质的层(S)与面向皮肤的层(H)相同，且该层中除了含有1-20％(m/m)，特别是1-15％(m/m)的至少一种药物活性物质，还含有20-50％(m/m)的尿素。

主题还有一种TTS，其中层(H)含有的尿素中，至少50重量％的粒度大于50μm，优选大于70μm和尤其是大于100μm。粒度或粒度分布可以例如通过使用筛分测量。

本发明还涉及一种TTS，其中层(H)含有的尿素至少70重量％的粒度大于70μm。