[发明专利]包含至少一种防消化酶消化的蛋白活性成分的药物组合物

说明书

技术领域

本发明的主要目的是作为药物或药物组合物使用的组合物，所述组合物包含至少一种防消化酶消化的蛋白活性成分。在所述组合物中，所述的至少一种活性成分是按照抵抗胃环境和肠环境中代谢的方式配制的。所述组合物是用于通过口服途径(通过胃肠道)给予所述至少一种蛋白活性成分(对消化酶敏感)的组合物。

背景技术

迄今为止，尽管已采取了大量措施来研究替代的给药途径(特别是那些让患者更舒适的方式)，对消化酶敏感的蛋白活性成分，特别是胰岛素及其类似物(对蛋白酶更加敏感，比如胃中的胃蛋白酶和肠中的胰蛋白酶)，还是主要采取非胃肠道途径给药。

Simona Cernea和Itamar Raz于2006年在Timely Top.Med.Cardiovasc.Dis.2006 Nov.1；Vol 10：E29上发表的文章总结了通过注射给予胰岛素的替代方式。关于这一主题也已存在许多专利文献，比如WO85/05029、US 5,824,638和WO 2006/127361。

该领域最先进的成果很可能是与鼻腔给药有关。这种给药途径在技术上毫无疑问会比非胃肠道给药受限更少。富含血管的鼻黏膜具有吸收蛋白质并将其输送至血液系统的能力，这种能力使其成为潜在的良好候选对象。然而，取决于患者的情况，这种方式在控制由吸入器输送的剂量方面仍面临着一定困难(特别是病人患有感冒的情况等)。

在现有技术中，依照多种变体进行化学修饰以及依照多种变体配制的蛋白活性成分已被更广泛的公开。例如：

-专利US 4,692,433公开了将多肽类激素通过口服途径给药的方式。所述激素优选以包封在脂质体中的缓冲水溶液形式给药。其不以游离形式进行给药；

-文献WO 97/33531、WO 02/072075和WO 2003/0017203公开了多肽口服给药的抗胃酸形式。这些形式将抗胃酸涂层和pH降低剂结合。所述涂层在活性成分通过胃的过程中对其进行保护。一旦进入肠道，该涂层便会溶解，释放出活性成分和pH降低剂。由于pH降低剂的作用，肠道的pH值被局部降低，事实上便可降低所存在的肠蛋白酶的蛋白水解活性。因此，通过两种依次发挥作用的不同方式，确保在胃部以及进入肠道过程中进行保护。所述多肽既不是以游离形式也不是在存在缓冲液的情况下发挥功能。此外，应该注意到，专利申请WO 97/33531第23页的表1显示了降钙素(calcitonin)的缓冲溶液的生物利用度结果。这些测试是用于研究局部给予(直接给入大鼠肠道)的溶液pH值对于活性成分吸收的影响。这些测试的目的是为了优化在所提出的抗胃酸形式中发挥作用的pH降低剂的性能。这些测试既没有说明也没有暗示以下公开的本发明的口服组合物(药物组合物或药物)；

-专利申请US 2002/0132757涉及降钙素以固体颗粒的形式通过口腔黏膜或鼻黏膜的上皮膜给药。对于这种特定的不涉及胃肠道的给药类型，活性成分被按照如下步骤处理。首先，将其溶于缓冲液中(仅是加工助剂)。将补充有一种或多种表面活性剂以及一种或多种吸收促进剂后所得的溶液冻干。最后，将所得干燥颗粒和适当的溶剂或载体(例如乙醇)一起封装至加压容器中。该溶剂或载体具有在压力下将所述颗粒分散至尽可能大的粘膜区域的功能。所述颗粒未在存在缓冲液的情况下进行给药；

-专利申请US 2007/0154559公开了一种配制用于口服给药的活性成分的复杂方法。该方法寻求胃肠道吸收的改善。所谓的吸收是指包含有所述活性成分的纳米颗粒的吸收。依照已公开的方法，活性成分首先溶解于缓冲液中(仅是加工助剂)，然后与反离子形成复合物。在聚合物和脂质的存在下，将所得复合物在有机试剂中形成溶液。随后，所得的有机溶液与含有乳化剂的水溶液产生乳液。最后，通过蒸发所述有机溶剂形成上述纳米颗粒。因此，该活性成分既不是以游离形式也不是在存在缓冲液的情况下进行给药；

-专利申请WO 2007/032018公开了一种配制用于口服给药的活性成分的复杂方法，该方法与上述美国申请公开的方法属相同类型。活性成分同样是以纳米颗粒的形式输送。所述纳米颗粒(基于脂肪酸和聚合物)对pH值敏感。它们在酸性pH下收缩。因此，活性成分在通过胃部的过程中得到了更好的保护。再次指出，该活性成分既不是以游离形式也不是在存在缓冲液的情况下进行给药；