[发明专利]不可水解的二磷酸核苷或三磷酸核苷衍生物及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及不可水解的多磷酸核苷(non-hydrolyzable nucleoside polyphosphate)衍生物及包含它们的药物组合物。所述化合物有用于预防或治疗由P2Y受体调节的疾病或病症，以及用于疼痛控制。

发明背景

由配体门控离子通道(P2XR)和G蛋白偶合的受体(P2YR)组成的P2受体(P2R)超家族主要通过细胞外核苷ATP、ADP、UTP或UDP来活化(Jacobson等人，2002)。另外，通过数种多磷酸二核苷(dinucleoside polyphosphate)(二核苷酸)活化P2受体(WO 2003/0207825；Shaver等人，2005)。

P2YR是有吸引力的药物靶标，因为它们牵涉正常和病理生理条件下的许多组织和器官中的各种功能的调节(Williams和Jarvis，2000；Guile等人，2001；Fischer，1999)，因此使得P2YR激动剂成为有潜力的药物。目前，作为药物提出的P2YR激动剂由酶促不稳定和化学不稳定的核苷酸支架组成(Williams和Jarvis，2000；Fischer，1999；Abbracchio等人，2006；Jacobson等人，2002；Laxman和Beavo，2007)。

克服基于核苷酸的药物候选物固有的不稳定性的方法包括使用(i)比相应的核苷酸在代谢上更稳定的二核苷酸；(ii)非核苷酸P2R配体；(iii)核苷酸前药；以及(iv)基于电子等排体(isoster)的不可水解的核苷酸。

第一种方法是相当有前景的，事实上，已经在人临床前试验中给予数种二核苷酸。例如，已经证明Ap₄A、Up₄U和Up₄dC在麻醉期间有效降低血压，并且分别有效作为干眼病、囊性纤维化和视网膜脱离的治疗剂(Kikuta等人，1999；Maminishkis等人，2002；Mundasad等人，2001；Yerxa等人，2002)。

第二种方法在氯吡格雷(Plavix，Sanofi-Synthelabo/BMS)(一种用于预防继发性血管事件的抗血小板凝集剂)的情况下已经获得成功(Chow和Ziegelstein，2007)，这是目前可获得的唯一的P2YR靶向药物。发挥P2Y₁₂受体拮抗剂作用的氯吡格雷(Angiolillo等人，2006a和2006b)不是核苷酸。

第三种方法涉及掩蔽三酯核苷酸前药的制剂。这些前药(例如抗HIV核苷类似物d4T)证明为膜溶性并在细胞内释放活性核苷酸(McGuigan等人，1993，1996a和1996b；WO/2002/055521)。

只报道了少数通过生物电子等排体(bioisoster)方法来改进基于核苷酸的药物候选物(酶抑制剂或受体配体)的稳定性的尝试(Blackburn等人，1987；Cusack等人，1987；He等人，1997；Kowalska等人，2007；Lin等人，2001；Misiura等人，2005；Romaniuk和Eckstein，1981；Stingelin等人，1980)。

糖尿病是西方世界最普遍的慢性疾病之一，其影响高达5％的人口。它是以由胰岛素分泌、胰岛素作用或二者的组合的缺陷所引起的慢性高血糖伴随脂质和蛋白质代谢中的其它异常为特征的一组异质性病症。除了其慢性代谢异常之外，糖尿病与牵涉各种器官，尤其眼睛、神经、血管、心脏和肾的长期并发症有关，这可以导致失明、截肢、心血管疾病和终末期肾病。糖尿病并发症的发生似乎与血糖的慢性升高有关。糖尿病目前没有治愈方法；然而，有效的血糖控制可以降低糖尿病并发症的发生率并减低它们的严重性。

2型糖尿病也称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，其影响大约95％的糖尿病患者，似乎是胰岛素抵抗和相关胰岛素缺陷共存于其中的一种复杂的多基因疾病。因此，改进胰岛素分泌是主要的治疗目标。胰岛素释放的缺陷本身不仅通过缺乏葡萄糖的第一期胰岛素反应来表示，而且通过胰岛素释放量总体减少至正常分泌容量的10-20％来表示。具有2型糖尿病的患者用各种口服抗糖尿病药物、胰岛素注射液或两者的组合来治疗。目前可得的口服抗糖尿病药的目标是增加胰岛素从胰腺β-细胞分泌，降低外周胰岛素抵抗，或者减慢从肠道吸收碳水化合物。