[发明专利]用于治疗癌症的ABT-263经口组合物

说明书

发明领域

本发明涉及使用N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基(sulfanyl))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺治疗癌症的方法。

发明背景

抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白质成员与许多疾病相关，并且因此处于作为潜在治疗药物靶的研究下。用于介入治疗的这些重要靶包括例如Bcl-2蛋白质家族Bcl-2、Bcl-X_L和Bcl-w。尽管本领域教导了与靶蛋白质结合的抑制剂，但这仅是当化合物被研究用于进一步或连续药物开发时必须考虑的许多参数之一。作为这种开发的部分，高度希望具有在哺乳动物中经口有效并且具有可耐受的副作用概况的化合物，其性质优选通过施用于哺乳动物且测定其副作用和严重程度进行测定。

因此，治疗领域存在具有可耐受副作用概况的有效癌症化学治疗的现有需要。

附图简述

图1是显示在以315mg给药过程中的平均ABT-263血浆浓度的曲线图。

图2是显示在禁食和非禁食条件下的剂量比例性的曲线图。

图3举例说明ABT-263在不同剂量下在几个给药周期期间对血小板的作用。

图4举例说明ABT-263对血小板的作用的时间选择和剂量依赖性。

发明概述

本发明涉及用于经口施用的组合物，其包括N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺、Phosal53M中链甘油三酯和脱水乙醇。

发明详述

化合物N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺在本文中也称为ABT-263。

ABT-263是小分子Bcl-2家族蛋白质抑制剂，其以高亲和力(Ki≤1nM)与多种抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白质包括Bcl-XL、Bcl-2、Bcl-w和Bcl-B结合。通过与这些蛋白质结合，ABT-263释放促细胞凋亡家族成员，因此导致经由细胞凋亡的细胞死亡。ABT-263显示针对衍生自小细胞肺癌和淋巴样恶性肿瘤的人肿瘤细胞系的基于有效机制的细胞毒性(EC₅₀≤1μM)。ABT-263还显示针对22种细胞系中的10种的有效单一试剂活性，所述22种细胞系由跨越B细胞和T细胞恶性肿瘤的多种白血病和淋巴瘤类型组成。通过体外或体内代谢过程产生的ABT-263的代谢物也可以具有用于治疗癌症的效用。

ABT-263的某些前体化合物可以在体外或体内代谢以形成ABT-263，并且因此也可以具有用于治疗癌症的效用。

ABT-263的治疗有效量依赖于治疗接受者、治疗的疾病及其严重程度、包括其的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、效力、清除率以及是否共施用另一种药物。

ABT-263可以连同或不连同赋形剂一起施用。赋形剂包括例如脱囊化剂(encapsulators)和添加剂例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包被剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、充填剂、调味剂、吸湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、增甜剂、加溶剂、湿润剂及其混合物。

在弥漫性大B细胞淋巴瘤的2种胁腹模型(DoHH-2和WSU-DLCL2)中，当ABT-263以100mg/kg/天的剂量经口(p.o.)给予，每日(q.d.)x17天施用时，注意到显著的单一疗法活性。已知这2种肿瘤都表达高水平的Bcl-2，这是由于t(14；18)易位。WSU-DLCL2系从这样的患者中分离，所述患者的疾病在化学治疗、放射治疗和骨髓移植后进展，并且被公认为治疗抗性淋巴瘤模型。