[发明专利]通过离子电渗疗法递送siRNA的方法

说明书

相关申请

本申请要求2007年12月5日申请的美国临时申请61/005,635的权益，所述申请的全部内容通过引用结合到本文中。

发明背景

寡核苷酸已被用来治疗各种眼病。全身用制剂、局部用制剂和注射用制剂被用于各种眼科疾病。特别是局部应用构成眼病无创递送寡核苷酸中的最广泛应用。然而，该方法受生物利用度低所困，因此功效有限。

小干扰RNA(siRNA)是一类用于治疗各种眼病的双链RNA寡核苷酸。然而，使用的是可供siRNA扩散透过眼膜的眼用制剂，这类局部制剂受摄取慢、摄取量不足和摄取不均匀的困扰。由于目前的眼部递送方法只达到低的眼部暴露，因此需要频率使用，而且组织顺应性十分重要。

发明概述

本发明涉及siRNA制剂以及用来使药物递送和患者安全最大化的方法。本发明涉及适于眼部离子电渗疗法(ocular iontophoresis)的siRNA制剂。这些新型制剂可用于治疗各种眼病。所述制剂能够以不同的离子电渗剂量(例如电流水平和施用时间)使用。这些溶液剂可以例如：(1)适当缓冲以控制初始pH和终末pH，(2)使之稳定以控制保存期限(化学稳定性)，和/或(3)包括调节摩尔渗透压浓度的其它赋形剂。此外，精心制备siRNA溶液剂以使存在的竞争离子降到最低。

这些独特的剂型可以满足各种治疗需要。眼部离子电渗疗法是一种用于将有效量的siRNA递送到眼部组织的用于门诊患者的新的无创方法。这种无创方法产生的结果与眼部注射所达到的结果相当或更好。

涉及眼部离子电渗疗法的局部siRNA应用已有记载。根据市售的局部应用于皮肤的各种治疗药的铌控离子电渗疗法(columbie-controlled iontophoresis)，清楚了解到即使对充分认识的药品，用于离子电渗疗法时也需要定制的制剂。这些改变使剂量疗效最大化，提高安全性，并且控制商业挑战。已知的由皮肤病学应用提出的工艺制剂挑战可转移到眼部递送中。然而，眼部离子电渗疗法提出了额外的制剂需要。因此，需要开发理想的适于siRNA眼部离子电渗递送的新型制剂。开发适于无创局部眼部递送的siRNA将极大地拓宽眼科医师的治疗选择。

一个实施方案涉及将治疗上相关的寡核苷酸即小干扰RNA(siRNA)透巩膜离子电渗疗法递送至受治疗者眼内的方法，所述方法包括下列步骤：制备装有寡核苷酸的含水组合物的眼部离子电渗疗法装置；b.将所述装置放置在眼球表面中部，与直流电发生器连接，使得应用表面至少部分受到面向眼球光轴的外边线凹面的限制，且其中该装置的外壁相对于光轴从外边线向外延伸；和c.通过执行离子电渗疗法将寡核苷酸给予受治疗者眼内，从而将寡核苷酸递送到眼内。