[发明专利]肾素抑制剂的汇集合成和其中有用的中间产物

说明书

本发明涉及用于制备某些2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺衍生物，或其可药用盐如化合物阿利吉仑(aliskiren)的汇集合成(convergent synthesis)途径。本发明尤其涉及下述合成途径，所述合成途径会在合成的相对早期阶段引入C-5氨基最终所需的上述化合物的氮。本发明还涉及在上述化合物的制造中有用的新颖的中间产物。具体地，适用本发明方法的2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺衍生物是具有肾素抑制活性并因此具有药物功用的任何衍生物，例如美国专利No.5,559,111、WO 2006/061427或WO 2006/095020中公开的衍生物。

本发明涉及的2(S)，4(S)，5(S)；7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺衍生物，或其可药用盐满足通式(1)。

此处，R₁是卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；R₂是卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；R₃和R₄独立地是支化C_3-6烷基；且R₅是C_1-12环烷基、C_1-12烷基、C_1-12羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰氧基-C_1-6烷基、C_1-12氨烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6二烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰氨基-C_1-6烷基、HO-(O)C-C_1-12烷基、C_1-6烷基-O-(O)C-C_1-6烷基、H₂N-C(O)-C_1-12烷基、C_1-6烷基-HN-C(O)-C_1-6烷基、(C_1-6烷基)₂-N-C(O)-C_1-6烷基；通过碳原子键合的饱和、不饱和或部分饱和的C_1-12杂环基，并且所述杂环基任选地被C_1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C_1-6烷基化氨基、C_1-6烷酰基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_0-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-12芳基、N-单-或N，N-二-C_1-6烷基化氨基甲酰基、任选地酯化的羧基、氰基、卤素、卤代-C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基、C_1-12杂芳基、饱和或不饱和或部分饱和的C_1-6杂环基、羟基、硝基取代一次或多次；或根据式(1)的化合物的盐，特别是其可药用盐。

在根据式(1)的化合物的汇集合成中，已知单独提供例如两种符合以下结构部分的合成子，并且在整个合成途径的进程中将它们偶联并根据需要转化。这方面的一个参考文献是Sandham et al.Tetrahedron Letters2000，41，10091-10094。

结构部分是指典型地满足结构式(5)的芳香部分，

其中R₁是3-甲氧基-丙氧基，R₂是甲氧基，且R₃是2-丙基，并且Cl-基团被转移至相应的格利雅化合物，并随后用CeCl₃进行金属转移，之后与典型地满足结构式(3)的醛部分偶联，

其中R₄是2-丙基，并且Ph代表苯基。