[发明专利]脑缺血障碍治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及脑缺血障碍治疗剂，具体地，涉及含有溶剂溶解性高的L-组氨酸衍生物作为有效成分的脑缺血障碍治疗剂。

背景技术

已知由于高热量食品的摄取或饮酒、吸烟、运动不足、压力等不良生活习惯而发病的肥胖或高血压、高血糖、高脂血病等生活习惯病。生活习惯病被认为是脑梗塞或心肌梗塞等成人病的原因。现实情况是，在成人病中脑梗塞多在病后残留身体障碍或语言障碍、痴呆症状这样的后遗症。

脑梗塞是指这样的疾病：例如，由于脑动脉被血栓堵塞或硬化而变窄，故产生脑缺血，对脑组织的氧和营养的供给不足，结果脑组织陷入坏死(necrosis)或与其接近的状态。已知在脑梗塞中，在由脑缺血状态脱离时会产生自由基，其引起周边的脑组织的进一步坏死，由此脑缺血障碍进一步发展。

脑缺血障碍的治疗大体分为2种。一种为，例如通过血栓的溶解和血管的扩张而使血流恢复，另一种为，阻止自由基或肿胀导致的脑组织的坏死的发展。均是以药物疗法为主流，但在前者中，例如使用血栓溶解剂或血小板凝集抑制剂，在后者中，例如使用自由基清除剂或抗浮肿剂。为了使脑梗塞的预后良好，必须将血流的恢复和阻止坏死的发展这两种的治疗组合进行，尤其重要的是阻止坏死的发展。

但是，阻止坏死的发展来抑制脑障碍的药剂有限，且还存在副作用的问题。作为脑保护剂，已知作为自由基清除剂的依达拉奉(Edaravone)(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)，但依达拉奉具有以高几率引发肝功能障碍或肾功能障碍这样的副作用的问题。因此，副作用少的脑缺血障碍治疗剂受到广泛探索。

例如，在专利文献1中记载了，作为氨基酸之一的L-组氨酸表现出脑缺血障碍的抑制效果。但是，在L-组氨酸中，存在游离的L-组氨酸在水(25℃)中的溶解度低，为4.3g/dL(0.28mol/L)的问题。为了使血中的L-组氨酸浓度迅速地上升，理想的是经静脉给药，但由于L-组氨酸在水中的溶解度低，因此配制以有效浓度含有L-组氨酸的注射剂伴有困难。为了提高L-组氨酸的溶解度，考虑以盐酸盐等盐的形态使用L-组氨酸，或者在注射剂中加入酸而使其为酸性，但此时却存在招致酸中毒等的副作用危险。

专利文献1：国际公开第2006/025598号

发明内容

因此，本发明的目的在于，提供脑缺血障碍治疗剂，其对于副作用危险少地使血中的L-组氨酸浓度迅速上升是有用的。本发明人着眼于L-组氨酸，摸索出了副作用危险少地使血中的L-组氨酸浓度迅速上升的方法。结果发现，作为L-组氨酸衍生物的特定的组氨酸二肽在水中的溶解度高，具有良好的稳定性，且无副作用，从而完成本发明。即，为达成上述目的，在本发明的一个方式中，提供脑缺血障碍治疗剂，其含有选自L-丙氨酰-L-组氨酸和甘氨酰-L-组氨酸的至少一种作为有效成分。

附图说明

图1是表示给药了不同的L-组氨酸衍生物的3个给药组中的血中L-组氨酸浓度的时间变化的图。

图2是表示给药甘氨酰-L-组氨酸对于脑缺血再灌流时的脑缺血障碍的影响的图。

具体实施方式

以下，说明本发明的一个实施方式。

本实施方式的脑缺血障碍治疗剂含有选自作为组氨酸衍生物的L-丙氨酰-L-组氨酸和甘氨酰-L-组氨酸的至少一种作为有效成分。L-丙氨酰-L-组氨酸是L-丙氨酸和L-组氨酸肽键结合的二肽(H-Ala-His-OH，分子量226.24，CAS No.3253-17-6)。甘氨酰-L-组氨酸是甘氨酸和L-组氨酸肽键结合的二肽(H-Gly-His-OH，分子量212.21，CASNo.2489-13-6)。L-丙氨酰-L-组氨酸和甘氨酰-L-组氨酸两者对水的溶解度都比L-组氨酸的要高，为3.5mol/L以上。

L-丙氨酰-L-组氨酸和甘氨酰-L-组氨酸可以通过公知的方法得到，例如，可以通过化学或生物学方法合成，或者还可以使用市售品。利用生物学方法的合成使用例如公知的酶或微生物来进行。更具体地，这些二肽可以利用二肽酶通过水解已知序列的多肽而制造。