[发明专利]能够稳定地长期保存的日本脑炎疫苗的制造方法及该疫苗的用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有即使长期保存滴度也实质上得以保持的特征的日本脑炎疫苗的制造方法。另外，还涉及通过该制造方法制造的日本脑炎疫苗、以及由日本脑炎疫苗与其他种类的抗原疫苗构成的混合疫苗。此外，还涉及一种预防对象者由细菌和/或病毒引起的疾病的方法，该方法包含将所述疫苗向对象者给药的工序。

背景技术

日本脑炎是由三带喙库蚊等蚊子传播的日本脑炎病毒的感染所引起的传染病，从生后的早期即可罹患。病毒感染所引起的脑病死亡率高，后遗症重。为了预防，从婴儿期的早期进行疫苗免疫是有效的。日本脑炎病毒属于黄病毒。用于预防日本脑炎的疫苗已经制造销售，在日本已被纳入常规接种。日本脑炎疫苗根据制法进行分类，有通过小鼠脑法制造的疫苗和通过细胞培养法制造的疫苗。另外，还有灭活日本脑炎疫苗和减毒活日本脑炎疫苗。另外，根据剂型，液态疫苗和冷冻干燥疫苗也在制造销售中。以下，对有关通过小鼠脑法制造的灭活日本脑炎疫苗的现有学说进行简单地说明。

最早的日本脑炎疫苗即小鼠脑来源的疫苗已在1954年得到了实际应用，但是其纯度低，被指出存在诱发过敏性的中枢神经损害的危险性。随后通过对其进行了反复的改良，在1965年病毒纯化得到发展、品质提高了的改良日本脑炎疫苗得到了实际应用，直到现在都一直沿袭着该制造技术。

通过小鼠脑法制造的灭活日本脑炎疫苗如前所述是纯度高、有效性也高的疫苗。但是，该灭活日本脑炎疫苗被指出在安全性和保存稳定性方面存在问题。

关于安全性，由于采用在未得到充分管理的环境下喂养的小鼠，因此当从目前所要求的安全性标准来看，可发现存在无法排除外源因子(adventitious agent)混入疫苗制品的可能性的问题。这个问题通过采用细胞培养法的制造方法得到了基本解决。最近，通过细胞培养法制造的疫苗受到了世界范围的关注，无论是发达国家还是发展中国家，在世界范围内需求都很高。关于保存稳定性，在疫苗中添加明胶作为稳定剂。但是，明胶被指出存在诱发过敏反应的危险性，因而无法再作为稳定剂使用。作为确保保存稳定性的其他的方法，通过制造冷冻干燥制品，能够在冷藏保存下长期保存。但是，冷冻干燥制品的制造成本高，为了进行冷藏保存或冷冻保存，需要用于保存的设施、冰箱等设备，因此存在需要保存费用的缺点。

综上所述，关于灭活日本脑炎疫苗的有效性、安全性、保存稳定性整理如下。首先，有效性比较满意。安全性的问题通过开发细胞培养制造法获得改良的可能性高。但是，保存稳定性的问题虽然有通过冷冻干燥法来进行解决的方法，但存在制造成本高的缺点，并且无法确保液态制品的保存稳定性。也就是说，还需要寻求能够稳定地长期保存的新的日本脑炎疫苗。

另外，基于其他理由，也需要提高液态制品的保存稳定性。液态制品通常通过注射法来接种。但是，在没有充分的医疗设施或医疗专家不足的地区，为了经鼻接种或经皮接种地使用，期望提供稳定的液态日本脑炎疫苗制品。

与日本脑炎疫苗同样，即使对于其他的病毒疫苗，也需要寻求开发既维持低廉的制造费用，又在保存稳定性方面优异的疫苗。

另外，本申请的发明相关的现有技术文献情报如下所示。

专利文献1：CA2390995

专利文献2：US6841374

专利文献3：EP841942

专利文献4：US5891705

非专利文献1：TF Tsai et al(1999)：In，Vaccines(3rd Ed.)(ed.by S A Plotkin and WA Orenstein，1999)，pp 672-710：Japanese Encephaitisvaccine.

非专利文献2：K Sugawara et al(2002)：Biologicals，30，303-314：Development of Vero cell-derived Inactivated Japanese Encephalitis vaccine.

非专利文献3：SC Wu，G Y-L Huang(2002)：Biotechnol.Prog.18，124-128：Stationary and microcarrier cell culture processes for propagating Japanese Encephalitis virus.