[发明专利]呈现血管发生抑制作用的抗肿瘤类萜烯药物组合物ABISILIN

说明书

技术领域

本发明涉及医学、化学和制药工业，尤其涉及通过诱发一连串抗肿瘤过程来治疗各种起因的肿瘤疾病的抗肿瘤药物的开发，包括通过使用诱发这些过程的无毒多重活性的药剂，即基于来自针叶树的萜烯(类异戊二烯)的用于口服给药的药物组合物Abisilin，抑制血管发生、诱导内源性程序性细胞死亡、减缓肿瘤细胞增殖以及激活抗复发和抗转移作用，所述组合物包含以下成分：类单萜、类倍半萜烯、中性双萜类、双萜酸、三萜酸、酚类化合物以及不饱和的和饱和的脂肪酸。

此外，本发明可用于治疗多种与血管发生障碍有关的疾病，主要是由眼新血管形成引起的疾病(视网膜病变或年龄依赖性黄斑变性)以及用于治疗慢性和急性肾病(肾小球肾炎)情况中的肾小球系膜细胞增生性障碍、银屑病、渐进性粉瘤、动脉再狭窄、糖尿病、类风湿性关节炎、慢性哮喘、子宫内膜异位、自身免疫疾病、动脉粥样硬化或移植后动脉粥样硬化和许多其它疾病。

背景技术

大多数被分类为化疗药物、激素类药物或生物应答调节剂的抗肿瘤药物的使用分析表明，它们中的大多数增强了肿瘤结节消退，而不影响转移，但在肿瘤患者中这是最常见的死亡原因。

在一种新型的抗肿瘤药物(即抗血管发生的药物)中发现了不仅抑制原发性肿瘤生长而且抑制其转移的可能性，其由Judas Folkman博士于1971年首次提出(Folkman，J.，Tumor Angiogenesis TherapeuticImplication，N.Engl.J.Med.1971；285：1182-6)。抗血管发生的药物具有许多优于传统抗肿瘤的化疗药物的优点，即：选择性作用、抗药性、副作用的风险减少和毒性降低。

通过阻断肿瘤血管形成，抗血管发生药物减缓或者中止肿瘤生长，并且抑制了转移。

存在多种用于实施这个过程的方法，因为当前所述的情况并不是具有特定调节机制的细胞直接损伤；相反，这是具有非常许多细胞靶的普通内皮细胞活性的调节：增殖和/或迁移的抑制、细胞分化的阻断、血管发生生长因子(酪氨酸激酶受体CHER-1)的中和、对血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素/TIF受体系统的作用、VEGFR-2和VEGFR-3血管发生生长因子及其特异性受体的抑制以及基质金属蛋白酶的抑制。

内皮细胞的正常功能反应性还使得自身容易受损，这是因为其功能同样受到机体的其它细胞系统决定。

这种靶标的多重性使得能推出许多潜在的抗血管发生的抑制剂。然而，对于现有技术的抗血管发生的药物，只注意到了一些必要的优点。

例如，已知阿瓦斯丁(Avastin)是最有前景的抗肿瘤药物；这是一种具有抗血管发生作用、能够通过选择性结合血管内皮生长因子(VEGF)而减轻血管形成和抑制肿瘤生长的单克隆抗体药理学类型中的药物(美国专利no.60542297；美国专利no.6639055)。

然而，阿瓦斯丁的临床功效(其将患有转移性结肠直肠癌患者的总存活期从15.6个月增加到20.3个月，而只用化疗治疗的患者只能从13.6个月增加到17.7个月)刺激了更有效药物的研究。而且，对于贝伐单抗(bevacizumab)，具有很多的禁忌症和副作用，贝伐单抗是阿瓦斯丁的活性物质，其用于胃肠穿孔、出血、动脉血栓栓塞和其它疾病的综合疗法中。

从逻辑上讲，预期阻碍新血管形成-增强化学信号的血管发生抑制剂有效对抗任何类型的肿瘤，因为这些是共同的过程。

阿瓦斯丁的临床试验结果证明这些理论预期是不成立的。

还有影响VEGP/VEGF受体和血管生成素/TIE受体系统功能的已知组合和组合物，它们能够增强血管形成的抑制作用，并且可用于治疗癌症(RU 2292221，C2，2001年6月20日)。这些多种化合物只对抗血管发生作用的多步机制的单独方面有作用，因此只是无意义地影响抗肿瘤药剂功效的增强。研究对血管生成素/Tie2受体系统的作用，显示仅减缓了所诱发的肿瘤的生长(Siemeister等，Cancer Res.59，3185-3191，1999)。

已知邻氨基苯甲酸和硫代邻氨基苯甲酸N-芳基酰胺类抑制与肿瘤疾病和血管发生相关的VEGF酪氨酸激酶受体Fit-1的活性。它们的使用具有无意义的治疗功效。

关于生物活性谱和来源，本发明最相关的技术在于紫杉醇(Taxol)，它是一种有效抑制内皮细胞增殖的抗肿瘤药物，即，表示血管发生抑制剂(Klauber，N等，Cancer Res.，57，81-86，1997)。