[发明专利]STAT3和TYK2作为神经退行性疾病的药物靶点

说明书

背景技术

神经退行性疾病例如阿尔茨海默病(AD)主要影响老年人。AD是一种进行性疾病，其导致认知下降和痴呆。AD的两个病理性标志是细胞内神经原纤维缠结(neuro fibrillary tangle，NFT)和细胞外老年斑(senile plaque，NP)。前者在快死亡的细胞中累积，而后者在神经细胞之间建立。神经退行性发病中牵涉到多个过程，包括β-淀粉样蛋白的产生、tau的高度磷酸化、氧化应激、炎症、突触衰竭和神经元调亡。但是，AD的真实诱因仍待阐明。一种假设认为，AD中的神经元损失是由于毒性蛋白的积累。β-淀粉样蛋白是衍生自淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的切割产物，其作为细胞外斑在AD脑中积累。新兴的研究揭示：特异性细胞内信号途径的失调导致AD或Aβ-诱导的神经元调亡。例如，发现JNK和p38的激活与小鼠AD模型相关(Savage等人，(2002)J Neurosci 22：3376-85)。也已经证明糖原合酶激酶(GSK)-3途径参与氧化应激诱导的神经元细胞死亡机制(Koh等人，(2003)Brain Res Mol Brain Res 118：72-81；Takadera等人，(2004)EurJ Pharmacol.499：239-45)。此外，GSK-3的抑制降低了Aβ-诱导的神经毒性(Koh等人，(2008)Brain Res 1188：254-62)。类似地，Wnt和Notch二者的信号传导在AD发病中具有一定作用(De Strooper等人，(2001)J Cell Biol 152：F17-20；Anderton等人，(2000)Mol Med Today6：54-9)。

目前，AD的临床诊断需要评估医疗史和体检，包括神经学、神经心理学和精神病学评估，以及各种生物学、放射学和电生理学测试。虽然有这一连串检测，但是只能通过死后脑检查来达到确切的诊断。

因此，存在尚未满足的需要，即需要一种可以在早期检测神经退化并监视相关疾病和病症进展的简单生化测试。老龄化人口，例如美国、欧洲和中国的老龄化人口正日益寻求改进的诊断和治疗AD和其它神经退行性病症的工具。

本发明涉及另一种信号途径与AD病症的关联，以及涉及AD的分子机理中涉及的两个新靶标的鉴定，即STAT3蛋白和TYK2，TYK2是STAT3的上游调节剂。STAT3和TYK2主要牵涉于AD诊断以及针对该疾病的治疗药物的开发中。之前仅仅表明STAT3的过表达与炎症和癌症有关。

STAT3及其上游调节剂TYK2均在Aβ-诱导的神经细胞毒性中具有主要作用。在AD脑的皮层和海马中STAT3在705位酪氨酸的磷酸化增强，这可以促进皮层神经元的调亡，而TYK2调节STAT3的磷酸化和激活。阻断这些靶标中的一个或二者能够阻止Aβ-诱导的细胞死亡并且能够潜在地阻断疾病进展。因此，本发明在开发治疗AD的药物、以及在诊断该疾病中具有重要意义。

发明内容

在一些实施方式中，本发明提供了鉴定调控神经退行性病症例如阿尔茨海默病(AD)的化合物的方法和组合物。在一些实施方式中，所述方法包括以下步骤：(i)将化合物与STAT3或TYK2多肽接触；和(ii)测定该化合物对于STAT3或TYK2的功能效应，其中所述功能效应指示该化合物调控神经退行性病症。在一些实施方式中，所述方法包括以下步骤：(i)将化合物与编码STAT3或TYK2多肽的多核苷酸接触；和(ii)测定该化合物对于STAT3或TYK2的功能效应，其中所述功能效应指示该化合物调控神经退行性病症。本领域技术人员将认识到此方法包括对照，例如在不存在所述化合物的情况下，或者在存在已知激活剂化合物的情况下，测定STAT3和TYK2的表达或活性。

在一些实施方式中，神经退行性病症的特征在于淀粉样肽在脑中的沉积，例如阿尔茨海默病(AD)。在一些实施方式中，神经退行性病症选自AD、轻度认知损伤、帕金森病、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DRPLA)、神经元核内透明包涵体病(NIHID)、路易体痴呆、唐恩综合征、哈勒沃登-施帕茨病、朊病毒疾病、嗜银颗粒痴呆、皮层基底退化、拳击员痴呆、弥散性神经原纤维缠结、GSS氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈勒沃登-施帕茨病、克-雅二氏病、尼曼-皮克病3型、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、脊髓小脑共济失调、亨廷顿病、皮克病和齿状核红核苍白球路易体萎缩症。

在一些实施方式中，多核苷酸或多肽是重组的。在一些实施方式中，在体外测定功能效应。在一些实施方式中，在真核细胞例如神经元细胞中测定功能效应。